已公布但未发表的临床前结果报告称，与接受拉帕替尼或来那替尼治疗的 HER2+ 乳腺癌异种移植小鼠模型相比，接受图卡替尼(tucatinib)治疗的 HER2+ 乳腺癌异种移植小鼠模型的脑磷酸化 HER2 减少了 80%，存活率显着提高。因此，基线时有未经治疗和不稳定(“活动性”)脑转移的患者被纳入 1 期研究，该研究告知了 2 期 HER2CLIMB 研究中使用的三联疗法的剂量。在接受三联疗法的活动性 CNS 疾病患者中观察到 42% 的 ORR，中位 PFS 为 6.7 个月，中位反应持续时间为 10 个月。随后的 HER2CLIMB 研究是第一个证明活动性 CNS HER2+ 疾病患者具有显着 PFS 和 OS 获益的随机安慰剂对照试验，其中 43% 的患者之前未接受过 CNS 放疗。图卡替尼组的 CNS-ORR 显着高于安慰剂组的 47.3% 和 20%(p=0.03)。图卡替尼(tucatinib)还显着降低了 68% 的颅内进展风险(HR 0.32.95% CI，0.22 至 0.48.P<0.0001)，这表明在整个研究人群中观察到的 PFS 获益次要于颅外和颅内疾病控制的改善。此外，与安慰剂组相比，tucatinib 组还将 CNS 疾病患者的死亡风险显着降低了 42%(中位 OS 18.1 vs 12 个月，HR 0.58.95% CI，0.40 至 0.85p = 0.005)。
对未经治疗或进展性脑转移患者的探索性分析研究了三联疗法是否延迟了放射治疗和神经外科的 CNS 干预。在这组患者 (n=174) 中，CNS PFS 的中位持续时间从 4.1 个月改善到 9.1 个月，CNS-ORR 为 47.3% vs 20.0%，在 75 名患有活动性脑转移和可测量的 CNS 疾病的患者中。此外，tucatinib 允许更多未经治疗的转移患者(n=66)推迟 CNS 放疗，随机分配给图卡替尼(tucatinib)的患者的 PFS 和 OS 延长。在 HER2CLIMB 方案中，发生孤立性 CNS 进展的患者在通过手术和放疗进行局部治疗后被允许继续盲法治疗。30 名患者在孤立的 CNS 进展后继续接受治疗，与安慰剂相比，tucatinib 被发现可将第二次 CNS 进展的时间延迟 4.5 个月(HR 0.33.P=0.02)。因此，在这种情况下继续使用图卡替尼是一种合理的策略。重要的是，图卡替尼还可以延迟脑转移患者生活质量恶化的时间。
图卡替尼(tucatinib)仍然未知的是，它是否对使用拉帕替尼或来那替尼取得进展的患者有效。可以从 tucatinib 更强的抗 HER2 效力中合理地预期一些使用拉帕替尼取得进展的患者的疗效;在一项激酶测定中，HER2 IC50 为 6.9 nmol/L，而拉帕替尼为 109nmol/L。然而，来那替尼的 IC50 与图卡替尼 (5.5nmol/L) 非常相似。此外，最近的一项研究报告(仅摘要)在 5 个 HER2+ 乳腺癌模型中的 4 个中来那替尼比图卡替尼更有效。
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