Tucatinib(图卡替尼)是一种口服生物可利用的有效小分子 TKI，对 HER2 具有高度选择性，对 EGFR 没有显着抑制。在 2019 年发表的大型 II 期随机比较 HER2CLIMB 试验中，将图卡替尼加入曲妥珠单抗 + 卡培他滨可改善中位 PFS(7.8 对 5.6 个月;p < 0.001)和中位 OS(21.9 对 17.4 个月;p = 0.005) 在接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中。中位随访 29.6 个月后，后续分析显示所有患者的 PFS 和 OS 均保持显着获益，包括基线时有和无脑转移的患者 [31 ]]. 事实上，HER2CLIMB 是第一个未排除活动性脑转移患者的大型试验。在 291 名基线脑转移患者的 HER2CLIMB 探索性分析中，将图卡替尼加入曲妥珠单抗和卡培他滨可使颅内 ORR 翻倍(47.3% 与 20.0%;p = 0.03)，将颅内进展或死亡风险降低两倍三分之一 (HR 0.32; p < 0.0001)，并将死亡风险降低近一半 (HR 0.58; p = 0.005)。随访 29.6 个月后的后续分析显示，活动性脑转移患者的中位 OS 改善了 9.6 个月(HR 0.524;p= 0.00087)，并且在添加图卡替尼的情况下，经过治疗的稳定脑转移患者 (HR 0.695; p = 0.1622)改善了 5.2 个月。这项研究首次证明全身治疗可以有效控制脑转移，同时显着改善 OS。它将 tucatinib + trastuzumab + capecitabine 的组合确定为该人群的首选治疗选择。加拿大卫生部于 2020 年批准 Tucatinib 联合卡培他滨和曲妥珠单抗用于既往单独或联合接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 的患者。
基于抗体的抗 HER2 药物(例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 ADC)穿透完整的血脑屏障被认为是有限的。然而，tucatinib 及其代谢物已被证明可以有效地分布到脑脊液中。值得注意的是，HER2CLIMB 仅通过单独的全身治疗(包括图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨)证明了有效治疗，而不是标准的局部治疗，如神经外科切除术和立体定向(或全脑)放射治疗。这是一个活跃的研究领域，新疗法可导致中枢神经系统外显率和脑转移瘤的有效治疗。由于 HER2CLIMB 试验中脑转移患者的结局有所改善，我们建议将图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨作为转移性 HER2 阳性乳腺癌患者的二线治疗脑转移。
在 HER2CLIMB 试验中记录了在曲妥珠单抗 + 卡培他滨基础上添加图卡替尼所证明的 OS 改善，该试验包括先前暴露于 T-DM1 的患者。我们认为，从这些结果中可以合理地推断出，对于既往未暴露于卡培他滨且既往暴露于 ADC(无论是 T-DM1 还是 T-DXd)的患者，这种组合应该是三线环境中的首选方案。此外，EMILIA和 TH3RESA试验的结果表明，T-DM1 在三线治疗中也是一个合理的选择。然而，在 T-DXd 后进展的患者中，图卡替尼 + 卡培他滨 + 曲妥珠单抗三联疗法可能优于 T-DM1.优先考虑具有不同作用机制的方案，同时仍将 T-DM1 用于后期治疗。
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