在LAURA研究(NCT03521154)中，针对不可切除(UR)III期EGFR突变(EGFRm)NSCLC患者，奥希替尼(Osimertinib)对比安慰剂(pbo)在根治性放化疗(CRT)后显示出显著的无进展生存期(PFS)改善(HR 0.16;95% CI 0.10-0.24;p<0.001)。基于肿瘤特征的MRD检测比传统ctDNA基因分型具有更高敏感性，适用于ctDNA监测。本研究评估高灵敏度MRD检测对LAURA研究中疾病进展(PD)的预测能力。
方法
入组标准：年龄≥18岁(日本≥20岁)、WHO PS 0/1、接受CRT后无疾病进展的UR III期EGFRm(Ex19del/L858R)NSCLC患者，按2:1随机分配至奥希替尼80 mg每日一次或安慰剂(pbo)每日一次治疗，直至独立评审委员会(BICR)根据RECIST 1.1评估的疾病进展(PD)或停药。基于肿瘤全基因组测序的个性化MRD检测(NeXT Personal®, Personalis)中位灵敏度达2.6 ppm。通过MRD检测分析血浆样本(基线[BL;CRT后随机化时]、第2周、第4周、每4周至第24周、每8周至第48周、每12周至PD)中的ctDNA(即MRD+)。对于基线MRD阳性患者，MRD清除的定义为：在治疗12周时ctDNA水平下降≥10倍，或连续两个时间点检测结果转为MRD阴性。分子学疾病进展(MolPD)定义参照Gray JTO 2024.LAURA研究主要终点为BICR评估的PFS。
结果
216例随机化患者中，65例有样本/同意创建MRD检测;52例(80%;osi组34例，pbo组18例)检测可评估。基线(BL)时，57%(29/51)患者样本MRD+，43%(22/51)MRD−(1例样本不可用)。BL MRD状态与CRT最佳总体缓解无相关性(24例SD患者中14例MRD+，24例PR患者中12例MRD+，2例CR患者中2例MRD+，1例NE患者中1例MRD+)。BL MRD+患者中，奥希替尼组84%(16/19)实现MRD清除，安慰剂组为0%(0/10)。BL MRD+患者中，奥希替尼对比安慰剂的中位PFS为38.8个月(95% CI 16.6-NR) vs 5.8个月(95% CI 1.9-9.5);MRD−患者中为39.3个月(95% CI 9.0-NR) vs 11.1个月(95% CI 3.5-13.8)。MRD检测预测PFS事件的临床敏感性为63%，特异性为86%。在同时发生PFS和MRD事件的患者中(两组)，79%(15/19)的MolPD早于PFS事件，中位提前时间为5.1个月(95% CI 3.8-8.5)。
结论
MRD分析结果显示，该分析集中的所有患者在放化疗后仍存在疾病证据(分子层面或临床层面)。奥希替尼(Osimertinib)治疗可清除大多数BL MRD+患者的MRD，支持奥希替尼(Osimertinib)在LAURA研究中的总体获益。MRD可能预测不可切除(UR)III期EGFR突变(EGFRm)NSCLC的疾病进展。
