尼拉帕尼niraparib和其他PARP抑制剂作为单药治疗在雄激素受体途径抑制剂和化疗进展后的HRR+mCRPC中具有临床益处。在III期MAGNITUDE研究中，在HRR+队列中，尼拉帕尼niraparib+AAP组的rPFS明显长于安慰剂+AAP，其中BRCA1/2亚组获益最大。单独接受AAP的BRCA1/2亚组的中位rPFS为10.9个月，而未经选择的患者的历史rPFS约为16个月。这些发现与先前关于患有以下疾病的患者的报告一致：BRCA1/2基因改变的预后较差，标准疗法的治疗结果也较差。在MAGNITUDE中，尼拉帕尼+AAP的治疗效果在各个基因改变组中基本一致，可能减轻HRR改变的负面预后影响。研究设计允许对niraparib尼拉帕尼+AAP对BRCA1/2变异患者进行明确评估；然而，其他一些HRR改变的罕见性排除了对这些个体基因进行统计显着性测试。预先计划的敏感性分析显示其他HRR改变的HR增加是由ATM或CDK12驱动的变更。此外，之前报道的逐个基因分析表明，HRR-Fanconi通路改变和HRR相关改变的患者在所有终点均表现出改善，支持尼拉帕尼+AAP在BRCA1/2以外的HRR改变中的益处。
TCC和TSP的临床有意义的改善也支持了当前研究中rPFS的益处。尽管两个终点的P值均<0.05，但并未跨越统计显着性的保守边界（0.0001；O'Brien-Fleming方法）。这些终点将在预先指定的第二次中期和最终分析中得到进一步测试。这两个次要终点在mCRPC中已被广泛确立为具有临床意义的患者结局指标。影像学进展对某些患者的症状恶化的临床影响有限，与之相反，构成症状进展的事件却是发病的重要驱动因素。
尽管OS多变量分析的结果有利于niraparib尼拉帕尼+AAP组，但第一次中期分析的OS数据尚不成熟。如前所述，所有次要终点的第一次中期分析均未超过统计显着性的保守边界。对参加MAGNITUDE的HRR+mCRPC患者的随访正在进行中。MAGNITUDE研究的其他局限性包括患者种族和人口统计数据的多样性有限。此外，尽管九基因组的选择是基于以前的临床数据，但并未对与HRR相关的其他基因进行综合评估。
尼拉帕尼+AAP组3/4级AE的发生率较高，尼拉帕尼+AAP组≥3级贫血的发生率增加约4倍，而安慰剂+AAP组为7%，与之前报道的AAP数据相似。niraparib尼拉帕尼+AAP的安全性状况是可控的，并且与前列腺癌每种疗法的先前研究一致，没有影响获益风险状况的新安全信号。剂量中断/减少患者的结果支持其在患者管理中的使用，而不用担心对结果产生负面影响。在AAP中添加尼拉帕尼也维持了生活质量。已经提出了包括患者报告结果在内的其他分析，并将报告进一步深入的分析。
MAGNITUDE的设计目的是确定哪组患者将从PARP抑制剂和标准护理AAP治疗中获得最大益处，同时限制与联合治疗相关的不当风险。HRR状态通过基于血浆和组织的检测进行前瞻性、全面的确定。该研究实际上是根据mCSPC或nmCRPC设置中允许的先前化疗和使用新型激素药物进行设计的。患者被允许接受长达4个月的mCRPC既往AAP治疗，HRR+队列中大约四分之一的患者曾接受过既往AAP治疗（中位持续时间[范围]，1.9[0.3-4.1]个月），这可能影响疾病特征和结果。由于HRR改变测试尚未成为早期前列腺癌的常规做法，允许在随机分配之前进行短期AAP治疗，承认需要在确定HRR改变状态的同时开始治疗晚期前列腺癌。实用试验设计的这些特征的实施是为了适应晚期前列腺癌不断发展的护理标准，同时为关键的实践模式提供信息。
宣布无效，并且在随机分配之前前瞻性识别的没有HRR改变的患者（HRR-队列）中没有观察到任何益处。由于PSA进展时间和rPFS在之前的试验中已显示出很强的相关性，并且在MAGNITUDE的HRR+队列中也观察到了这种相关性，因此复合终点可以快速评估可能的无效性。尽管HRR−队列的样本量更有限，可能无法检测到适度的获益，但rPFS和PSA进展的各个组成部分的HR>1.0，并且证明该子集中的获益风险比将具有挑战性。尽管如此，MAGNITUDE的结果强调了在开始尼拉帕尼+AAP之前测试HRR状态的重要性，以确定谁将从平衡额外毒性的联合治疗中获得最大益处。
在最近发表的III期PROpel研究中，该研究评估了奥拉帕尼+AAP与安慰剂+AAP对于未选择HRR改变的患者的一线mCRPC的疗效，达到了rPFS的主要终点（24.8vs16.6个月；HR，0.66；95%CI，0.54至0.81；P<.0001)。一项回顾性分析表明，在HRR+和HRR−人群中，奥拉帕尼+AAP均可改善rPFS，但后者获益较小。37研究设计、基因检测策略、先前接触新型激素药物以及患者群体等差异限制了PROpel和MAGNITUDE之间的可比性；然而，他们共同证实了用AAP抑制PARP对HRR+mCRPC患者具有显着益处，并且需要继续开发预测性生物标志物。
总之，HRR+mCRPC患者从niraparib尼拉帕尼+AAP中获得了显着且具有临床意义的益处。该组合的安全性是可控的，没有新的安全信号影响效益-风险。这些数据强调需要测试转移性前列腺癌的HRR基因改变，并支持使用niraparib尼拉帕尼+AAP作为这些预后特别差的患者的一线联合疗法。
