在非小细胞肺癌患者(NSCLC)中, MET基因原发异常主要包括第14外显子(ex14)跳跃(skipping)突变和扩增, 此部分患者的治疗一直存在困境, 患者预后差, 对现有的标准治疗不敏感。近年来, 随着基因诊断技术及药物研发的快速发展, 靶向MET异常的精准治疗呈现快速发展。整体而言, 传统单抗疗效有限, 抗体偶联(antibody-drug conjugate, ADC)类药物初显疗效, 小分子激酶抑制剂治疗地位日益明确。GEOMETRY mono-1研究结果确定了capmatinib(卡马替尼)在MET基因异常患者治疗中的地位, 也为针对MET精准治疗提出新的思考。
MET ex14跳跃突变肺癌患者治疗迎来新的突破：MET ex14跳跃突变, 使得含有E3泛素连接酶c-Cbl结合位点的近膜结构域缺失, 进而导致c-MET蛋白泛素化障碍、c-MET稳定性增加, 降解率降低, 引起下游信号的持续激活, 成为肿瘤的驱动基因。在NSCLC中, METex14跳跃突变的总体发生率为3%~4%, 并且不与EGFR、ALK等NSCLC的其他驱动基因共存, 提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因。GEOMETRY mono-1研究结果显示卡马替尼对METex14跳跃突变经治患者ORR为41%, 初治患者为68%, 中位反应持续时间分别为9.7个月和12.6个月。卡马替尼带来的疾病缓解往往比较迅速, 两组分别有82%和68%的患者在首次疗效评估时即达到最大疗效, 而在AcSé 研究中2周期克唑替尼治疗后ORR仅为10.7%。在队列6扩展研究中, 经治患者ORR为48%, 验证了队列4研究结果。MET ex14跳跃突变可以与MET基因扩增并存, 该研究显示对于并存扩增的患者同样有效, 显示了MET ex14跳跃突变的驱动作用。
该研究数据确定了卡马替尼(capmatinib)成为MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者新的治疗选择, 无论在几线应用, 都具有深度和持久的疗效。基于这项单臂Ⅱ 期研究卡马替尼于2020年在美国批准上市用于MET ex14跳读突变肺癌患者的治疗。更多卡马替尼信息可扫描下方二维码咨询：
