劳拉替尼/洛拉替尼是一种有效的，脑渗透的，第三代(gen) ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对大多数已知的耐药突变具有活性，在Ph 1/2研究中显示，在ALK+或ROS1+ NSCLC中显示出强大的临床活性，该研究主要招募了大量预处理的中枢神经系统转移患者。我们评估了潜在的耐药机制，无论是预先存在的还是获得的，以及在这些情况下的疗效。
在正在进行的Ph 1/2研究(NCT01970865)中，既往接受过≥1种第二代ALK TKI治疗的ALK+ NSCLC患者(N=139)接受劳拉替尼/洛拉替尼100 mg QD治疗。在基线(BL)和治疗结束(EoT)时收集血浆样本，检测循环肿瘤(ct)DNA。根据突变状态评估独立中心评价客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和中位无进展生存期(mPFS)。
结果:103例ctDNA可检出的样本中有44例(42.7%)发现TP53突变。在TP53突变或不突变的患者中，ORR分别为38.6% (95% CI: 24.4-54.5)和45.8% (95% CI: 32.7-59.2);中位DOR分别为15.1和12.5个月;mPFS分别为4.1和6.9个月(风险比[HR] = 0.83;95% ci: 0.52-1.31)。将分析限制在含有ALK融合的患者样本(n=58)，结果相似。潜在旁路机制(如BRAF、KRAS已知突变，或EGFR、CDK4/6或MET扩增)中预先存在的畸变导致疗效较弱，mPFS分别为3.2和6.9个月(HR = 0.49;95% CI: 0.29-0.84)， (n=21;20.4%)或无(n=82;79.6%)的畸变。这些结果在肿瘤组织中的证实仍在进行中。在配对样本匹配的患者中(N=53)， 7.5%的患者有ALK化合物突变，而20.8%的患者在进展过程中有潜在的旁路机制畸变。其余的患者没有表现出特定的耐药模式。
结论：ctDNA分析存在局限性，但在这一既往接受过大量治疗的ALK+ NSCLC患者组中，BL的TP53突变可能与劳拉替尼/洛拉替尼疗效降低相关，而旁路机制异常与活性降低相关。在进展过程中，约28%的患者出现ALK化合物突变和旁路机制畸变。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
