在一项随机、多中心、III期研究中，患者为先前未治疗的ALK+晚期NSCLC (CROWN;NCT03052608)， lorlatinib(劳拉替尼)，一种有效的第三代ALK抑制剂，比克唑替尼改善了无进展生存期(PFS)。我们对循环肿瘤DNA (ctDNA)进行了分子谱分析，以确定劳拉替尼或克唑替尼一线治疗的耐药机制。
我们在基线(BL)和治疗结束(EOT)时分别采集了劳拉替尼组134例和26例患者以及克唑替尼组129例和80例患者的血浆样本，并通过二代测序进行了分析。抗性机制包括ALK突变、RTK、PI3K、MAPK和细胞周期途径。盲法独立中心评价的PFS基于2021年9月20日的数据截止日期。
在BL ctDNA中，lorlatinib(劳拉替尼)组有27例(20%)和18例(13%)患者检测到EML4::ALK变体1或2 (v1/v2)和3 (v3)， crizotinib组有28例(22%)和23例(18%)患者检测到。在v1/2的患者中，在存在或不存在TP53突变的情况下，lorlatinib未达到中位PFS (mPFS)， crizotinib分别为7.2和7.4个月。在v3和TP53共同突变的患者中，lorlatinib(劳拉替尼)组的mPFS为14.8个月，crizotinib组为5.4个月。在106例配对的BL/EOT样本中，lorlatinib组有5例(19%)和4例(15%)检测到v1/v2和v3. crizotinib组分别有17例(21%)和18例(23%)检测到;除克唑替尼治疗的v1/v2型患者外，大多数患者均检测到TP53共突变。在EOT时，lorlatinib组中35%的患者检测到MAPK、PI3K和RTK通路畸变，但未检测到ALK突变;在克唑替尼组中，10%的患者检测到新的ALK突变，13%的患者检测到这些通路的畸变。
结论：虽然ctDNA分析存在局限性，但在这个未接受治疗的组中，带有v3和TP53突变的BL患者比v1/v2患者的预后更差。停药时，旁路机制异常是劳拉替尼的主要耐药机制，未检测到ALK突变。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
