索托拉西布Lumakras是具有G12C氨基酸取代(KRASG12C)的Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源蛋白的一类小分子抑制剂，并且已经开发用于治疗具有KRASp.G12C突变的晚期恶性肿瘤患者。由于这种适应症的严重性以及高度未满足的医疗需求，索托拉西的产品开发时间表已经被极度压缩(从提交初始新药[IND]申请到提交新药申请[NDA]/上市授权之间不到3年)。
因此，我们在早期开发阶段(在商业DS/DP规格水平最终确定之前)进行了定量构效关系(QSAR)建模和非GLP(非良好实验室实践)microAmes评估。随后进行了符合GLP标准的全板Ames检测，确定了索托拉西布DS杂质的水平高于市场应用的合格阈值。在这里，我们报告了两个索托拉司DS杂质致突变性评估的案例(β-氯化物和PAC)。我们在索托拉西布早期发育阶段使用QSAR模型和非GLPmicroAmes测定进行的诱变性评估导致在批次独立，分离(或纯净)杂质中鉴定诱变性污染物相关的假阳性。一旦确定，在新纯化的纯净杂质批次中减少这些致突变污染物不会导致在随后的GLP微Ames测定中进一步诱导致突变性。
KRAS的氨基酸残基G12是不同癌症类型的突变热点，其中G12D是胰腺癌和结直肠癌的主要突变，G12C主要发生在肺癌中。这些错义突变被认为对RAS蛋白具有独特的结构和功能影响。在我们的案例中，索托拉西布Lumakras被用作具有KRASG12C突变的PPS患者的新辅助治疗。患者在第4周达到CR，并在手术切除前第8周保持CR。
为尽量减少双腔气管插管和全身麻醉对心肺功能的损伤，患者经胸腔镜手术切除，保留自主呼吸。使用保留自主呼吸的VATS可减少气管插管和机械通气引起的不良反应，以及住院时间和术后肺部并发症。手术切除后病理评估为pCR。
尽管抗癌治疗剂不在ICHM7控制诱变杂质的范围内，并且只有ICHQ3A/B在ICHS9指导下应用，但是我们进行了一种混合方法，包括最新的QSAR分析和体外诱变性测试，用于开发和销售索托拉西的应用。这种积极主动的评估还触发了根本原因分析，从而减少了批次纯净杂质中假阳性致突变污染物的存在。索托拉西布Lumakras详情请扫码咨询：
