在过去的二十年中，已经确定了NSCLC的多种分子改变和针对具有可操作的致癌改变的患者的靶向治疗。Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS)突变是肺腺癌患者中最常见的致癌驱动突变，多达四分之一的患者存在。RAS蛋白通过激活不同的效应子来调节信号转导，从而控制各种细胞功能。G12C、G12V和G12D是KRASG12C的主要KRAS突变大约13%的NSCLC患者存在突变。
直到最近，KRAS才不再被视为不可成药的靶标，几种专门针对KRASG12C的新药物显示出有希望的结果。Sotorasib索托拉西布是一种共价KRASG12C抑制剂，通过不可逆地结合开关II袋将KRAS锁定在其非活性GDP结合状态，在CodeBreaK100I期试验中对129名先前接受过治疗的晚期或转移性KRASG12C突变患者进行了评估癌症，包括59名NSCLC患者。NSCLC患者的总缓解率(ORR)为32.2%(95%CI:20.62–45.64)，疾病控制率(DCR)为88.1%(95%CI:77.07–95.09)。这在一项仅在126名NSCLC患者中进行的单组II期试验中得到证实，该试验显示ORR为37.1%（95%CI：28.6-46.2），DCR为80.6%（95%CI：72.6-87.2）。此外，报告的无进展生存期为6.8个月（95%CI：5.1-8.2），中位总生存期为12.5个月（95%CI：10.0无法评估）。然而，像我们这样的未经治疗的活动性脑转移患者被排除在这些试验之外。
最近，对正在进行的1/2期CodeBreaK100试验中包含的NSCLC患者进行的事后分析结果显示，在既往局部治疗（如放疗或手术）后具有稳定脑转移的KRASG12C突变NSCLC患者的颅内完全缓解。在事后分析中包括的174名KRASG12C突变NSCLC患者中，40名患者在基线时有稳定的脑转移。这40名患者的ORR为25%，而132名无脑转移的可评估患者的ORR为41.7%。174名患者中有16名(9.2%)有基线和至少一名治疗脑扫描可评估反应评估，显示颅内DCR为87.5%（14/16名患者）。
相比之下，在我们的案例中，sotorasib治疗在无症状但活跃、未经治疗且可测量的脑转移的情况下表现出颅内反应，在治疗开始后数周内几乎完全缓解，质疑这些患者是否需要前期局部治疗策略。在具有其他致癌驱动基因改变（如ALK和EGFR）的患者中，新一代TKI（如奥希替尼、艾乐替尼和劳拉替尼）已证明具有颅内活性，并且通常可以推迟对脑转移的局部治疗。对于接受sotorasib治疗的患者，这是否是一种安全的策略必须在临床试验中进行评估。这种策略的一个优点可能是避免或延迟放疗对大脑的毒性。虽然我们确实观察到我们患者对sotorasib的反应令人印象深刻，但反应持续时间短且经过几个月的治疗后症状性脑进展迅速，这表明如果选择这种延迟策略，则需要通过脑成像进行密切监测。
针对这个问题的几项试验正在计划中或已经在招募中。目前正在招募的1b期研究正在研究sotorasib作为KRASG12C突变NSCLC患者的单一疗法治疗脑转移，以及与其他抗癌疗法联合治疗晚期实体瘤。此外，一项I/II期试验正在研究sotorasib与MVASI（一种贝伐珠单抗生物仿制药）联合用于患有晚期KRASG12C突变NSCLC且伴有小的未经治疗的脑转移的受试者。这些研究的结果包括KRASG12C-突变的NSCLC和未经治疗的脑转移将更多地阐明这些患者的最佳管理，尤其是sotorasib的颅内活性。
最近，关于KRASG12C抑制获得性耐药机制的第一个数据已经出现。正如EGFRTKI所见，新的KRAS突变作为KRAS依赖性，替代途径的激活和谱系可塑性作为KRAS独立的耐药机制正在被观察，并且耐药类型的知识可能与检测新靶点和也许将来可以克服耐药性。Sotorasib索托拉西布详情请扫码咨询：
