背景：转染期间重排(RET)基因融合是非小细胞肺癌(NSCLC)中经过验证的靶标。RET选择性抑制剂塞尔帕替尼selpercatinib(LOXO-292)和pralsetinib(BLU-667)最近在晚期RET融合阳性NSCLC中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，并且都已获得美国食品和药物管理局对该适应症的批准。对选择性RET抑制剂耐药机制的了解仍然有限。
患者和方法：这项研究在五个机构进行。在用塞尔帕替尼selpercatinib或pralsetinib治疗后，从RET融合阳性NSCLC患者中获得组织和/或无细胞DNA，并通过下一代测序(NGS)或MET荧光原位杂交进行评估。
结果：我们分析了来自18名接受RET选择性抑制剂（塞尔帕替尼selpercatinib，n=10；pralsetinib，n=7；pralsetinib之后是塞尔帕替尼selpercatinib，n=1）的18名RET融合阳性患者的总共23份治疗后组织和/或血浆活检在每种抑制剂后进行活检）。三例有成对的组织和血浆样本，其中一例还有两个连续耐药的组织样本。RET抑制剂的中位无进展生存期为6.3个月[95%置信区间(CI)，3.6–10.8个月]。在两例(10%)中发现获得性RET突变，均影响激酶溶剂前沿中的RETG810残基。三个耐药病例(15%)具有获得性MET扩增而没有并发RET耐药突变，1个标本获得KRAS扩增。NGS未发现其他规范的驱动程序更改。在16个耐药肿瘤标本中，没有一个有鳞状或小细胞组织学转化的证据。
结论：RET溶剂前沿突变是RET抑制剂耐药性的复发机制，尽管它们发生的频率相对较低。大多数对选择性RET抑制的抵抗力可能是由RET独立抵抗力驱动的，例如获得性MET或KRAS扩增。需要具有抗RET耐药突变能力的下一代RET抑制剂和组合策略来有效克服这些患者的耐药性。详情请扫码咨询：
