在KRASG12C中鉴定出一个隐蔽的口袋(H95/Y96/Q99)使得AMG510/sotorasib的出现成为可能，AMG510/sotorasib是一种选择性且耐受性良好的抑制剂。其良好的耐受性、优异的药理学特征和KRASG12C体内显着的肿瘤抑制能力鼓励其进一步的临床研究。对于接受AMG510/sotorasib治疗的最初可评估的九名携带KRASG12C突变癌症的患者，一名患者有部分反应(PR)(NSCLC)，六名患者病情稳定(SD)（四名CRC患者和两名NSCLC患者），两名患者患有进行性疾病(PD)。对更多患者（59名NSCLC、42名CRC、28名其他）的额外随访也显示出令人鼓舞的结果，客观缓解率(ORR)为32.2%（19名患者），DCR为88.1%（52名患者）具有KRASG12C突变的NSCLC患者的ORR为7.1%（3名患者），CRC患者的疾病控制率(DCR)为73.8%（31名患者）。
KRASG12C突变NSCLC患者亚组的有希望的结果鼓励了AMG510/sotorasib的多中心、单组、开放标签、2期试验(CodeBreaK100)，在KRASG12C中以960mg的剂量每天口服一次-先前接受过含铂化疗或免疫治疗的突变晚期NSCLC患者。在124名接受评估的患者中，有46名患者（37.1%）获得客观缓解，其中4名患者（3.2%）获得CR，42名患者（33.9%）获得PR。100名患者的DCR为80.6%。反应的中位持续时间为11.1个月。中位OS为12.5个月，PFS为6.8个月。此外，无论TP53、STK11或KEAP1的突变状态、PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷如何，观察到AMG510/sotorasib的临床获益。
基于CodeBreaK100临床试验的令人鼓舞的结果，ORR为37.1%，其中58%的患者的反应持续时间为六个月或更长时间，AMG510/sotorasib被批准为KRASG12C突变NSCLC患者的首个治疗方法，这些患者接受了至少一种先前的全身治疗。这一批准结束了RAS在临床上不可成药靶点的历史。AMG510/sotorasib有利的抗肿瘤效率促进了它与其他靶向或细胞毒性药物的结合，并且它与MEKi、HERi、EGFRi、PI3Ki、AKTi、SHP2i和PD-1i的结合导致了体外和体内效率的提高。一项3期临床试验在晚期KRASG12C中比较了AMG510/sotorasib与多西紫杉醇突变的NSCLC患者正在进行中（NCT04303780，CodeBreaK200）。此外，AMG510/sotorasib联合其他靶向药物的临床研究也在进行中（NCT04185883，CodeBreaK101）。
值得注意的是，对KRASG12C的临床获得性耐药已经观察到抑制作用，其机制存在于多种基因组或组织学机制中，在一项研究对MRTX849（阿达格拉西布）单药治疗耐药机制的研究中，在17名对阿达格拉西布单药治疗耐药的患者中，KRAS改变包括G12D/R/V/W，观察到G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C和KRAS(G12C)等位基因的高水平扩增，旁路机制包括NRAS、BRAF、MAP2K1和RET突变、功能缺失突变NF1和PTEN融合，ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3融合，组织学转化。影响switch-II口袋的新型KRASY96D突变和聚合RAS-MAPK再激活的多克隆改变也代表了临床所需的对KRASG12C耐药性的潜在机制抑制剂。拥有KRASG12C突变的CRC患者对G12C抑制剂表现出有限的效率，EGFR信号被确定为耐药的主要机制。应采用新的策略来克服这种耐药性。详情请扫码咨询：
