索托拉西布Sotorasib是临床开发中的一流KRASG12C共价抑制剂，用于治疗具有KRASp.G12C突变的肿瘤。进行了全面的非临床安全性评估包，包括二级/安全药理学和毒理学研究。索托拉西布Sotorasib在一组遗传毒性试验中呈阴性，在体外光毒性试验中呈阴性。根据体外试验，sotorasib对各种受体、酶（包括许多激酶）、离子通道或转运蛋白没有脱靶效应。符合肿瘤特异性靶点分布（即KRASG12C)，没有发现主要药理学相关的靶向效应。肾脏被确定为大鼠而非狗的靶器官。大鼠肾毒性的特征是局限于特定区域的肾小管变性和坏死，这表明毒性归因于假定的毒性反应性代谢物的局部形成。在为期3个月的狗研究中，在肝脏中观察到由于药物代谢酶诱导引起的肝细胞肥大的适应性变化，这与垂体和甲状腺的次级效应有关。索托拉西布Sotorasib不致畸，对大鼠或兔的胚胎-胎儿发育没有直接影响。根据一般毒理学研究，人类、狗和大鼠的循环代谢物M24、M10和M18未引起临床相关的安全问题，初级/二级药理学筛选、体外人体乙醚-à-go-go相关基因测定或致突变性评估。总体而言，非临床安全性计划的结果支持sotorasib用于治疗患有以下疾病的患者的高效益/风险比KRASp.G12C突变的肿瘤。
一般来说，根据ICHS970和ICHS9Q&A的说明，抗癌药物的代谢物非临床安全性评估是不合理的。然而，由于sotorasib是一流的小分子抑制剂，因此对在人类、大鼠和/或狗中鉴定的3种循环代谢物M24、M10和M18进行了多项筛选评估。在3种循环代谢物中，M18与sotorasib具有相同的双键共价弹头，而M24和M10则没有。一贯地，只有M18保持主要药理作用；然而，与sotorasib相比，效果显着降低。针对脱靶效应的二级药理学筛选、体外hERG检测或致突变性评估均未引起临床相关关注。
索托拉西布Sotorasib在一组遗传毒性试验中呈阴性，在体外光毒性试验中呈阴性。根据体外试验，sotorasib对各种受体、酶（包括许多激酶）、离子通道或转运蛋白没有脱靶效应。符合肿瘤特异性靶点分布（即KRASG12C)，没有发现主要药理学相关的靶向效应。以肾小管变性和坏死为特征的肾毒性是大鼠而非狗的毒性靶器官，归因于假定的毒性反应性代谢物的局部形成。在为期3个月的狗研究中，在肝脏中观察到由于药物代谢酶诱导引起的肝细胞肥大的适应性变化，并与垂体和甲状腺的继发效应相关。索托拉西布Sotorasib不致畸，对大鼠或兔的胚胎-胎儿发育没有直接影响。根据一般毒理学研究、初级/二级药理学筛选、体外hERG测定或致突变性评估，人类、狗和大鼠循环代谢物M24、M10和M18未引起临床相关的安全问题。全面的，KRASp.G12C突变的肿瘤。详情请扫码咨询：
