高选择性RET抑制剂赛尔帕替尼selpercatinib的疗效现已在RET驱动的癌症中确立，我们试图表征反应和耐药性的分子决定因素。我们发现除了RAS介导的原发性耐药的罕见情况外，治疗前的基因组景观不会影响治疗反应的可变性。相比之下，获得性赛尔帕替尼selpercatinib耐药性是由两种不同途径之一的MAPK通路重新激活驱动的。在一些患者中，通过二次RET溶剂前沿突变或MET扩增实现的在靶和脱靶通路再激活是显而易见的。在其他患者中，罕见的RET-通过治疗选择由替代有丝分裂驱动器驱动的野生型肿瘤细胞群。在同一名患者中经常观察到多种不同的机制，这表明多克隆耐药性可能很常见。因此，顺序RET导向治疗可能需要与针对替代MAPK效应器的抑制剂联合治疗，强调需要在单药治疗进展时对赛尔帕替尼selpercatinib治疗的肿瘤进行前瞻性表征。
用现有的RET抑制剂（多激酶药物）治疗这些患者仅产生适度的益处和显着的毒性。赛尔帕替尼selpercatinib现在被确定为FDA批准的两个一流的选择性RET抑制剂之一，用于治疗具有RET突变或融合的肺癌和甲状腺癌。赛尔帕替尼selpercatinib在RET融合驱动的肺癌中显示出前所未有的疗效，客观缓解率(ORR)为64%（之前未治疗的患者为85%）1，而在之前接受过卡博替尼、凡德他尼、凡德他尼、或两者兼而有之，ORR为69%2.尽管这些对赛尔帕替尼selpercatinib的临床反应令人印象深刻，但对赛尔帕替尼selpercatinib的不同反应仍然无法解释。此外，虽然已经进行了体外工作预测致癌通路的激活，包括RAS/MAPK信号转导作为选择性RET抑制的耐药机制3，但对接受治疗的患者的这些耐药机制的准确描述在很大程度上仍然未知。此外，对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性普遍存在，因此我们预计所有接受治疗的患者都会出现对赛尔帕替尼selpercatinib的耐药性。
在这项工作中，我们描述了对赛尔帕替尼selpercatinib的反应和耐药性的基因组决定因素。我们发现治疗反应的可变性不受治疗前基因组学的影响，除了在RAS介导的原发性耐药的罕见情况下。虽然不同的PI3K改变可以预先存在并出现在治疗中，但它们的时间和反应动力学与治疗抵抗不一致。相反，MAPK通路重新激活通过二次RET溶剂前沿突变或MET扩增，或RET选择来驱动赛尔帕替尼selpercatinib耐药性-以替代驱动因素为特征的野生型肿瘤细胞群。这些获得性MAPK通路突变的出现表明，针对RET驱动的癌症的后期治疗可能需要将下一代RET抑制剂与针对MAPK通路中特定节点的抑制剂相结合的策略。总的来说，在RET驱动的肿瘤中观察到的耐药模式证明了RET改变的癌症的内在MAPK依赖性。详情请扫码咨询：
