在这项 3 期研究中，我们发现恩杂鲁胺（enzalutamide）是一种口服雄激素受体信号抑制剂，可显着延长化疗后转移性去势抵抗性前列腺癌患者的中位生存期 4.8 个月，并降低任何原因导致的死亡风险37% 与安慰剂相比。在一项多变量分析中，在所有患者亚组中都看到了生存获益，包括根据年龄和 ECOG 体能状态、研究中心的地理位置、诊断影像学的疾病程度以及包括 PSA 和乳酸在内的生化测量结果分层的患者亚组脱氢酶，即使在调整了基线因素之后。
这些数据证实了雄激素受体和雄激素受体信号传导在整个疾病谱中的前列腺癌进展中的核心作用。去势抵抗性疾病以前被认为是一种激素难治性疾病。本研究中的生存益处证实了临床前研究表明雄激素受体信号传导有助于疾病进展，尽管去势水平的睾酮和以前的常规抗雄激素治疗。这一结果，再加上最近关于醋酸阿比特龙加泼尼松（可能是由于雄激素水平进一步降低）的生存获益的报告，确定这些肿瘤对激素不敏感，即使在化疗后也是如此。雄激素受体的变化，包括过表达，不仅在模型系统中是致癌的，而且与可用的抗雄激素药物的生长刺激作用有关。恩杂鲁胺与比卡鲁胺和氟他胺不同，没有已知的激动剂活性，恩杂鲁胺治疗能够减缓疾病进展，尽管存在低水平的循环雄激素。
在设计和启动这项安慰剂对照研究时，多西紫杉醇治疗后进展性前列腺癌患者尚无延长生命的治疗方法；然而，在研究期间，卡巴他赛和醋酸阿比特龙加泼尼松被批准使用。尽管安慰剂组中更大比例的患者随后接受了已证明可以延长生命的前列腺癌全身治疗（42% 的接受恩杂鲁胺的患者和 61% 的接受安慰剂的患者），但仍观察到了恩杂鲁胺的益处。大多数接受恩杂鲁胺治疗后疾病进展的患者的 PSA 水平升高，这一发现表明肿瘤仍然由雄激素和雄激素受体驱动，并且可能对进一步的激素干预敏感。
对报告的次要结果指标的分析支持观察到的生存获益。恩杂鲁胺在早期反应测量（通过 PSA 水平、影像学可测量疾病和生活质量评分的改善评估）和进展时间测量（根据 PSA 水平、诊断PCWG2 指南中概述的成像结果和骨骼相关事件发展的延迟）。与安慰剂相比，恩杂鲁胺显着提高的反应率以及延长的无进展生存期与恩杂鲁胺的总体临床益处一致。
恩杂鲁胺组发生 3 级或更高级别的任何初始不良事件的中位时间比安慰剂组长 8.4 个月（12.6 个月 vs. 4.2 个月），原因是疾病相关症状的长期控制得到改善，而没有增加3级或更高级别的药物反应。恩杂鲁胺组最常报告的最常见不良事件包括疲劳、腹泻和潮热。尽管所有男性的循环睾酮水平都达到去势水平，但进一步抑制非癌组织中的雄激素受体信号可能解释了其中一些副作用。
在接受恩杂鲁胺治疗的 800 名患者中，有 5 名（0.6%）报告了癫痫发作，其中一些患者有诱发条件或伴随治疗。抽搐是恩杂鲁胺在动物中以高于临床治疗范围的剂量给药的剂量依赖性毒性作用，并且在每个队列的 1-2 期恩杂鲁胺试验中都观察到癫痫发作，从每天 360 毫克恩杂鲁胺或更多的。抑制 γ-氨基丁酸门控氯离子通道是恩杂鲁胺降低癫痫发作阈值的假设机制。对于有癫痫病史或有其他诱发因素（包括潜在的脑损伤、中风、脑转移或酗酒）的患者，或接受可能降低癫痫发作阈值的伴随药物的患者，应谨慎使用恩杂鲁胺。在这项研究中，在报告有癫痫发作的患者中停用恩杂鲁胺。恩杂鲁胺治疗不会导致心脏疾病或肝功能障碍的发生率增加。
恩杂鲁胺是一种每日一次的口服激素治疗药物，无需同时使用强的松，强的松被认为可激活雄激素受体信号传导。预计这种新型药物将加入具有多种作用机制的抗癌药物的治疗设备，这些药物可为患有去势抵抗性前列腺癌的男性带来生存益处。这些结果证实雄激素受体信号传导是整个前列腺癌临床谱中的关键治疗靶点，包括接受过先前化疗的男性。恩杂鲁胺治疗早期前列腺癌的临床试验正在进行中。更多详情可咨询下方微信。
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