长期易瑞沙/吉非替尼肝毒性观察

　　观察长期服用易瑞沙/吉非替尼治疗非小细胞肺癌的药物性肝毒性。回顾性分析101例局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者口服吉非替尼3个月及以上的资料。吉非替尼给药的中位持续时间为 14 个月（3-60 个月）。肝功能异常40例（39.6%），其中Ⅰ级肝毒性30例（29.7%），Ⅱ级6例（5.9%），Ⅲ级4例（4.0%）。整个队列从开始口服吉非替尼到出现肝功能障碍的中位时间为 4 个月（1-23 个月）。P= 0.012)。在 32 名患者 (32/40) 中，肝功能异常通过保肝治疗得到解决，而 8 名患者 (8/40) 持续 I 级肝毒性直到最后一次随访。我们的研究表明，长期吉非替尼诱导的肝毒性是一种常见的不良事件，特别是对于持续时间超过 14 个月的队列。在大多数肝毒性患者中，肝功能恢复正常，无需停用吉非替尼。

　　易瑞沙/吉非替尼治疗和实验室评估

　　吉非替尼以每天 250 毫克的标准剂量口服给药。在开始吉非替尼治疗后的第一、第三、第五和第七个月定期检查肝功能，之后每 2-3 个月进行一次随访。在基线访视时对所有患者进行乙型肝炎病毒表面抗原和丙型肝炎病毒血清学检查。肝毒性根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准 3.0 版进行分级。将丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）的I级、II级、III级、IV级毒性水平定义为1.0~2.5倍、2.5~5.0倍、5~10倍、10倍以上分别为正常上限 (ULN)。总胆红素水平增加 1.0-1.5 倍、1.5-2.5 倍、2.5-5。ULN 的 0 倍和 5 倍以上分别定义为 I 级、II 级、III 级和 IV 级毒性。I 级和 II 级肝毒性被定义为轻度肝毒性，而 III 级和更高级别的毒性被定义为严重。

　　肝毒性的管理

　　一旦发现肝损伤，将对患者进行保肝治疗，包括甘草酸、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸1、4-丁二磺酸盐、维生素和辅酶。在这项研究中，轻度肝毒性患者继续接受吉非替尼治疗。决议包括保肝药、减少并发用药（如中药、提高免疫力的药、抗生素和感冒药）和加强监测。相比之下，严重肝毒性患者停止吉非替尼治疗，直到肝保护药物后肝功能恢复到 I 级或正常水平。此外，吉非替尼治疗因发生任何 4 级非血液学毒性而停止。

　　从易瑞沙/吉非替尼治疗开始到最后一次随访，直至吉非替尼停药后 12 周，对所有患者进行监测。吉非替尼给药期间出现肝功能障碍的时间定义为从开始吉非替尼之日到检测到肝毒性时间的时期。吉非替尼给药的持续时间用于划分两个亚组，截止日期为 14 个月。Pearsonχ2或Fisher精确检验用于比较这两个亚组之间的临床病理学变量和肝功能障碍的发生率。

　　肝毒性的发生率和发生肝毒性的时间

　　易瑞沙/吉非替尼治疗的中位时间为 14 个月（3-60 个月），中位随访时间为 17 个月（6-63 个月）。在吉非替尼给药和随访期间，40 名患者（39.6%）出现肝功能异常。转氨酶升高是最常见的吉非替尼诱导的肝脏异常（28.7%）。在 10 名患者 (9.9%) 中观察到总胆红素升高。最常见的是直接和间接胆红素同时升高（5/10），其中两名患者胆红素直接升高，三名患者胆红素间接升高。在这组患者中未观察到 4 级肝毒性。总体而言，吉非替尼给药后观察肝功能障碍的中位时间为 4 个月（1-23 个月）。发生 I、II 和 III 级肝毒性的中位时间分别为 5（1-23 个月）、3.5（2-8 个月）和 2.5（1-5 个月）个月。

　　据报道，超过 1000 种药物能够引起急性或慢性肝损伤。我们的研究结果表明，肝毒性是长期口服易瑞沙/吉非替尼期间常见的不良事件。多数表现为转氨酶升高（28.7%），多为轻度升高（24.7%），其次为胆红素升高（9.9%）和ALP升高（3.0%）。

　　转氨酶升高是吉非替尼诱导的肝损伤最常见的实验室证据。据报道，在亚洲高达 9.4% 的 III 级或更差患者中，吉非替尼诱导的转氨酶严重升高。然而，来自日本研究的数据往往要高得多。ENJ002 和 EJTOG3405 报告的转氨酶异常高于 III 级的患者分别为 26.3% 和 24% 。在我们的研究中，28.7% 的患者被诊断为转氨酶升高，只有 4 名患者 (4.0%) 为 III 级。由于检测肝功能的时间点不同以及患者人群的异质性，很难比较各种研究中肝毒性发生率的差异。此外，很少报道 ALP 或胆红素升高，而在我们的研究中，3.0% 的患者出现 ALP 升高，9.9% 的患者观察到胆红素升高（主要是直接和间接胆红素同时升高）。结果表明，吉非替尼还可能通过损害肝细胞诱导胆红素增加。

　　在吉非替尼给药期间发生肝损伤的时间段的数据有限。在一份病例报告中，患者在吉非替尼治疗 8 周后出现转氨酶显着升高，2 个月后肝功能恢复正常。在我们的研究中，患者发生肝损伤的时间为 1-23 个月（中位时间 4 个月），发生 I、II 和 III 级肝毒性的中位时间分别为 5、3.5 和 2.5 个月，这表明重度肝损伤趋于严重。出现在吉非替尼给药的早期阶段。结果与日本研究的结果一致，其中大部分不良事件发生在 3 个月内。

　　据我们所知，没有研究表明肝毒性的发生率随着易瑞沙/吉非替尼给药时间的增加而增加。在我们的研究中，治疗时间超过14个月组的肝毒性发生率远高于治疗14个月以下组（52.0 vs. 27.5%，P=0.012）。这种结果的机制尚不清楚。CYP2D6 将吉非替尼催化成正去甲基吉非替尼，这是在人血浆中观察到的主要代谢物。泷本等人据报道，当 CYP3A4 被抑制时，CYP2D6 的功能降低可能部分解释了吉非替尼诱导的肝毒性。此外，有几份报告显示了 CYP2D6 基因型与吉非替尼清除率之间的关系。与强代谢者相比，弱 CYP2D6 代谢者中吉非替尼的几何平均曲线下面积和血浆峰浓度较高.因此，在具有功能障碍 CYP2D6 遗传背景的患者中，活性降低可能导致吉非替尼严重过量，从而增加吉非替尼诱导的肝毒性的发生率。然而，由于研究的回顾性，CYP2D6 的活性在本研究中未知。因此，有必要进一步研究以明确确定机制。我们的研究表明，应密切监测长期服用易瑞沙/吉非替尼患者的肝功能。

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