泰瑞沙/奥希替尼治疗与患者心力衰竭之间的因果关系

　　泰瑞沙/奥希替尼是第三代、CNS 活性、不可逆的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可有效和选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和 T790M 耐药突变。我们通过评估可用数据来评估接受奥希替尼的患者的心力衰竭风险。

　　方法

　　对来自 (1) 晚期非小细胞肺癌患者研究的心脏数据进行事后分析，FLAURA（奥希替尼，n = 279；比较 EGFR-TKI，n = 277）和 AURA3（奥希替尼，n = 279；化疗, n = 140)，和 (2) 来自整个临床试验计划 (n = 1,142) 的接受 80 mg 奥希替尼治疗的患者的汇总数据集，包括与心力衰竭相关的不良事件和左心室射血分数 (LVEF) 降低。对汇总数据集进行了 LVEF 药代动力学或药效学分析。分析了申办者的全球安全数据库中与心力衰竭相关的不良事件，并进行了文献检索。

　　结果

　　在 FLAURA 和 AURA3 中分别观察到 8 名（3.1%）和 14 名（5.5%）患者和 35 名（3.9% ) 合并人群中的患者。大多数事件是无症状的并且在没有对事件进行治疗或停用奥希替尼的情况下得到解决。药代动力学或药效学分析未表明奥希替尼暴露与 LVEF 从基线下降之间的关系。数据库和文献检索显示没有表明接受奥希替尼的患者存在安全问题的特定趋势或模式。

　　结论

　　这些数据并未表明泰瑞沙/奥希替尼与心力衰竭之间存在因果关系。然而，由于在奥希替尼治疗前在有心脏危险因素的患者中观察到 LVEF 降低，因此建议进行心脏监测，包括在基线和奥希替尼治疗期间评估 LVEF。

　　该分析代表了对接受泰瑞沙/奥希替尼治疗的晚期 NSCLC 患者心力衰竭数据的综合评估。在整个临床研究计划中接受奥希替尼的患者中，低比例 (3.9%) 的 LVEF 从基线下降 ≥ 10 pp 至 LVEF 绝对值 < 50 pp。在 FLAURA 中，奥希替尼组中的所有 LVEF 事件均无症状且未导致在剂量修改中。在 AURA3 中，只有 0.7% (2/279) 的患者出现导致奥希替尼停药的症状性 LVEF 事件。对这些事件的评估尚未确定对心脏收缩力变化的影响与奥希替尼之间的因果关系。

　　在整个项目中，大多数与心力衰竭相关的 AE 是无症状的 EF 降低，无需调整奥希替尼的剂量即可解决。症状性事件包括 AURA3 中的两名 LVEF 降低 AE 患者，这导致两名患者的 EF 降低和奥希替尼剂量调整，其中一名患者有左心室前外侧和下壁运动功能减退的病史。还有 3 名患者报告心力衰竭导致奥希替尼停药，其中 2 人有心脏病史，包括心房颤动和左心室前外侧和下壁运动功能减退。在 FLAURA 中，其他 AE 包括 1 例心力衰竭病例（可能与奥希替尼有关，由研究者评估），

　　来自全球安全性数据库的数据也表明，在接受泰瑞沙/奥希替尼治疗的患者中，与心力衰竭相关的 AE 没有特定的趋势或模式。值得注意的是，来自批准后来源的一半病例报告包含的信息有限，无法评估与奥希替尼的因果关系，其余病例报告有多种因素或伴随药物会增加患者的心脏事件风险。奥希替尼治疗期间的 CHF 病例报告已发表。确定了潜在的混杂因素（疾病进展、先前的贝伐单抗和铂类化疗治疗），需要进一步的信息来进行有意义的因果评估。

　　临床前研究还表明泰瑞沙/奥希替尼与心脏毒性之间缺乏或不确定的关联。如前所述，奥希替尼及其代谢物在体外显示可抑制 HER2，尽管奥希替尼的效力比其他 HER2 抑制剂低约 6 到 10 倍。对于代谢物 AZ5104 和 AZ7550，几何平均暴露量约为稳态奥希替尼的 10%，AZ5104 对 HER2 的效力更强，与阿法替尼和拉帕替尼相当；然而，该活动的临床相关性尚不清楚（附录）。此外，在体内狗和豚鼠模型中，未观察到奥希替尼对心肌收缩力的临床显着变化。

　　总之，这项综合评估并未确定泰瑞沙/奥希替尼治疗与晚期 NSCLC 患者心力衰竭之间的因果关系。我们的研究结果表明，心力衰竭发展的关键因素是预先存在的心脏危险因素。因此，根据标准实践，建议对有心脏危险因素的癌症患者进行心脏监测，包括评估 LVEF。微信扫描下方二维码了解更多：