在转染 (RET) 基因融合过程中重排是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中罕见的遗传驱动因素。选择性 RET 抑制剂如赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）在早期临床试验中显示出治疗活性；然而，它们在现实世界中的效果是未知的。
方法：
对 2019 年 8 月至 2021 年 1 月期间参与赛尔帕替尼访问计划（命名患者方案）的 RET 融合阳性 NSCLC 患者的数据进行了回顾性疗效和安全性分析。
结果：
分析了来自 12 个国家的 27 个中心接受赛尔帕替尼治疗的 50 名 RET 融合阳性晚期 NSCLC 患者的数据。大多数患者为非亚裔（90%）、女性（60%）、从不吸烟者（74%），中位年龄为 65 岁（范围 38-89）。32% 的患者在接受赛尔帕替尼治疗时已知有脑转移。总体而言，13 名患者未接受过治疗，而 37 名患者接受了中位数三线治疗（范围 1-8）的预处理。总体人群的客观缓解率 (ORR) 为 68% [95% 置信区间 (CI), 53-81]。疾病控制率为92%。中位随访 9 个月后，中位无进展生存期为 15.6 个月（95% CI，8.8-22.4）。在有可测量脑转移的患者（n = 8) 颅内 ORR 达到 100%。总共有 88% 的患者经历了与治疗相关的不良事件 (TRAE)，其中绝大多数为 1 级或 2 级。最常见的 ⩾ 3 级 TRAE 是肝酶水平升高（10% 的患者），QTc 延长时间（4%）、腹痛（4%）、高血压（4%）和疲劳/虚弱（4%）。没有患者出于安全原因停止赛尔帕替尼治疗。没有观察到新的安全问题，也没有出现任何与治疗相关的死亡。
结论：
在这个现实世界中，选择性 RET 抑制剂赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）在 RET 融合阳性 NSCLC 中表现出持久的全身和颅内抗肿瘤活性，并且耐受性良好。
我们报告了在真实世界环境中使用赛尔帕替尼 NPP 导致 RET 融合阳性改变的相对较大样本的 NSCLC 患者。目前的手稿证实了之前发表的数据，研究人群主要是年轻人（65 岁以下 50%）、女性（60%）、从不吸烟者（74%），其中绝大多数患有腺癌（90%）和在诊断 RET 改变时经常出现脑损伤（32%）。此外，在我们的分析中确定的不同 RET 融合伙伴的比例与先前报道的数据相似。尽管记录的大多数患者患有晚期疾病（IV 期）并且接受过大量预处理（3 次先前治疗的中位数），但使用赛尔帕替尼治疗获得了高反应率，包括患有基线脑损伤的患者。鉴于 RET 融合阳性 NSCLC 患者脑部病变的高发病率，脑内抗肿瘤活性似乎必不可少。在有基线脑损伤的患者中，100% 的可评估患者达到颅内 ORR；这些数据也与之前公布的数据一致（icORR，91%）。
在这个真实世界环境中，预先治疗的患者获得的中位 ORR 与 LIBRETTO-001 I/II 期临床研究的数据非常相似（分别为 68 %和64%）。与 Drilon等人提供的数据相比，在我们的队列中，初治患者的中位 ORR 较低（69 %vs85%），而预治疗患者的中位 PFS 较短（12个月vs17 个月）。总体而言，与 I/II 期研究中精心挑选的患者池相比，我们选择较少的真实世界研究人群可以解释我们的结果。事实上，与 LIBRETTO-1 研究的 NSCLC 人群相比，我们的患者年龄更大（65 岁vs.61 岁）并且表现出更差的 ECOG 体能状态（ECOG 2 占 28%对2 %）。在治疗这种罕见疾病的临床试验之外没有可用的选择性疗法的情况下，任何确认 RET 基因融合的患者都被纳入 NPP 作为同情使用。
与其他高选择性 TKI 的情况一样，基因驱动的疾病对赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）治疗的反应很快，总体人群中达到最佳反应的中位时间为 3 个月，初治患者为 2 个月。
此外，我们的数据显示，当免疫治疗（单独或与化疗联合）是赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）之前接受的最后一条治疗线时，出现更多 TRAE 的趋势；之前曾报道过在 nivolumab 或 pembrolizumab 之后使用 TKI osimertinib 时的类似观察结果。但是，由于所分析的亚组样本量较小，因此必须谨慎解释这些结果。之前对来自 LIBRETTO-001 研究的数据进行了分析，说明在赛尔帕替尼之前接受过免疫治疗的患者亚组中治疗出现的超敏反应数量增加。11.2%（n = 17) 在赛尔帕替尼之前接受免疫治疗的患者和 2.8% (n = 5) 的免疫治疗初治患者；与 赛尔帕替尼相关的严重的治疗紧急 AE 分别发生在 8 名 (5.3%)和4 名 (2.3%) 患者中。
使用选择性抑制剂对抗致癌驱动因素的前期靶向治疗可能是癌症领域研究和开发的最终目标。赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）于 2021 年 2 月在欧洲获得二线批准，这是为 RET 改变的 NSCLC 患者提供有针对性的有效和安全选择的第一步。希望赛尔帕替尼能够成为 RET 改变的 NSCLC 患者的一线靶向治疗，以减轻患者化疗的副作用。因此，一项正在进行的多中心、随机、开放标签 III 期 LIBRETTO-431 (NCT04194944) 研究在非鳞状组织学的局部晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者中进行，目前正在评估赛尔帕替尼与化学免疫疗法（铂类培美曲塞，联合或不联合派姆单抗）作为一线治疗。
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