阿帕他胺(Apalutamide)在高危nmCRPC患者中的活性

　　阿帕他胺(Apalutamide)是一种有效的雄激素受体 (AR) 拮抗剂，靶向 AR 配体结合域并阻止 AR 核易位、DNA 结合和 AR 基因靶标的转录。目的：评估阿帕他胺在高危非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者中的活性和安全性。我们对具有高进展风险（前列腺特异性抗原 [PSA] ≥8 ng/ml 或 PSA 倍增时间 [PSA DT] ≤10 个月）的 nmCRPC 患者进行了一项多中心 2 期研究。

　　患者接受 240 mg/d 阿帕他胺，同时继续进行雄激素剥夺治疗。共有 51 名患者入组；四名转移性疾病患者被排除在疗效分析之外。患者特征包括中位年龄，71 岁；东部肿瘤协作组表现状态 0 (76%)；格里森评分≤7 (57%)；中位 PSA 10.7 ng/ml；和 PSA DT ≤10 个月 (45%)。中位随访时间为 28.0 个月，18 名患者 (35%) 仍在研究中。总体而言，89% 的患者在 12 周时 PSA 下降≥50%。中位 TTPP 为 24.0 个月（95% 置信区间 [CI]，16.3 个月 - 未达到 [NR]）；中位 MFS 为 NR（95% CI，33.4 mo–NR）。大多数患者因疾病进展 (n= 11 [22%]) 或不良事件 (AE) (n= 9 [18%])停止研究治疗 (n = 33)。最常见的 AE 是疲劳（任何等级，n= 31 [61%]) 尽管≥3 级疲劳并不常见 (n= 2 [4%])。这些代表了第一个阿帕他胺 nmCRPC 患者临床数据。

　　结论

　　在高危 nmCRPC 患者中，基于持久的 PSA 反应和疾病控制，阿帕他胺(Apalutamide)是安全的，具有强大的活性。

　　阿帕他胺(Apalutamide)在非转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性支持在这种情况下继续发展。

　　在这项阿帕他胺的 2 期研究中，我们确认了先前在 nmCRPC 队列中建立的 240 mg/d生物有效剂量的安全性和耐受性概况。这项研究使用了几种措施来确定 apalutamide 的抗肿瘤活性，包括根据 PCWG2 标准降低 PSA 水平、TTPP 和 MFS。接受阿帕他胺治疗后，89% 的高危 nmCRPC 患者（47 人中的 42 人）在研究 12 周后 PSA 水平下降 ≥50%，报告显示最大 PSA 反应（基线后任何时间≥50%） 94% 的患者（47 人中的 44 人）。在 28.0 个月的随访中，中位 TTPP 和 MFS 分别为 24 个月和 NR。3 级和 4 级 TEAE 并不常见。最常见的治疗相关 TEAE 是疲劳 (45%)、腹泻 (29%) 和恶心 (25%)；这些大多是 1 级和 2 级。总的来说，这些数据支持 apalutamide 在未来对 nmCRPC 男性的疗效和安全性研究中的持续临床开发。

　　最常见的 3 级和 4 级 TEAE 是疲劳 (n= 2 [4%])、高血压 (n= 2 [4%]) 和恶性黑色素瘤 (n= 2 [4%])。一名患者在 2.5 年后观察到 3 级继发性恶性黑色素瘤，另一名患者在 1 年后观察到。它们被认为与研究药物无关，并且与剂量减少或中断无关。最常见的治疗相关 TEAE 是疲劳 (45%)、腹泻 (29%) 和恶心 (25%)；这些大多是 1 级和 2 级。总体而言，阿帕他胺是安全的且耐受性良好。

　　癫痫发作的风险已与 AR 拮抗剂一起被确定为一类，并被认为是通过基于 CNS 的 γ-氨基丁酸 A 受体介导的；这代表了 enzalutamide 研究中的排除标准，就像目前对 apalutamide 的研究一样。目前的研究没有报告癫痫发作，这与阿帕他胺 1 期临床试验的安全性数据一致。据报道，与安慰剂相比，使用恩杂鲁胺更频繁地观察到跌倒并且也可能代表与 CNS 效应相关的 AR 拮抗剂类别风险。在目前的研究中，5 名患者经历了 1 级和 2 级跌倒，但这些跌倒并未报告为严重，也没有导致研究药物的停药。

　　延迟或预防 nmCRPC 转移性疾病发展的安全有效治疗是一项重要的未满足的医疗需求。唑来膦酸、地诺单抗、氯膦酸和阿曲生坦的3期转移预防研究结果不支持监管部门批准这些药物用于治疗 nmCRPC 患者。然而，这些 3 期研究的结果有助于定义 nmCRPC 的自然史，并有助于基于 PSA 动力学描述高风险。

　　这项 2 期研究的优势包括多中心设计和相对较长的随访间隔。高风险 nmCRPC 队列的预先指定的定义也是一个很大的优势。限制包括研究的非随机性质和适度的样本量。

　　在研究的第 2 阶段部分，阿帕他胺(Apalutamide)在高危 nmCRPC 患者中是安全且耐受性良好的。基于持久的 PSA 反应和疾病控制，阿帕他胺在高危 nmCRPC 患者中表现出强大的活性。这些结果支持阿帕他胺在 nmCRPC 中的进一步临床开发。

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