乐卫玛/仑伐替尼在晚期肝细胞癌患者中的2期研究

　　仑伐替尼（乐卫玛）是血管内皮生长因子受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体 α、RET 和 KIT 的口服抑制剂。这项 2 期、单臂、开放标签的多中心研究评估了乐伐替尼在晚期肝细胞癌 (HCC) 中的疗效。

　　方法

　　经组织学/临床证实的晚期 HCC 患者不符合手术切除或局部治疗的条件，接受仑伐替尼剂量为 12 mg 每天一次 (QD) 的 28 天周期。主要疗效终点是实体瘤 v1.1 中修改后的反应评估标准的进展时间 (TTP)；次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。

　　结果

　　2010 年 7 月至 2011 年 6 月期间，46 名患者在日本和韩国各地接受了乐伐替尼治疗。由独立放射检查确定的中位 TTP 为 7.4 个月。17 名患者 (37 %) 有部分反应，19 名患者 (41 %) 有稳定的疾病 (ORR: 37 %; DCR: 78 %)。中位 OS 为 18.7 个月（95% CI：12.7–25.1）。最常见的任何级别的不良事件 (AE) 是高血压 (76 %)、掌跖红肿综合征 (65 %)、食欲下降 (61 %) 和蛋白尿 (61 %)。分别有 34 名 (74 %) 和 10 名 (22 %) 患者因 AE 减少剂量和停药。早期（<30 天）停药或减量的患者中位体重低于未停药或减量的患者。

　　结论

　　仑伐替尼（乐卫玛） 12 mg QD 在晚期 HCC 患者中显示出临床活性和可接受的毒性特征，但对于体重较轻的患者，早期剂量调整是必要的。在 HCC 中进一步开发仑伐替尼应考虑根据体重调整剂量。

　　多酪氨酸激酶抑制剂在晚期 HCC 中的成功率有限，据报道 TTP 为 2.8 至 5.4 个月，ORR 为 6.9 至 9% 。在这项研究中，乐伐替尼 12 毫克 QD 在晚期 HCC 患者中显示出有希望的临床活性，IRRC 评估的中位 TTP 为 7.4 个月（研究者评估为 12.8 个月）。仑伐替尼 还在 80% 的患者中显示出肿瘤缩小，每个 mRECIST 的反应率为 37%，每个常规 RECIST 的反应率为 24%。

　　尽管在大多数实体瘤试验中，无进展生存期是首选的 OS 替代终点，但在 HCC 研究中它是一个特别不可靠的终点，因为肝硬化自然病程中的死亡可能会混淆结果；因此，TTP 是 HCC 早期试验的推荐终点。在 HCC 中，与传统 RECIST 相比，mRECIST 的反应率与 OS 的相关性更好。值得注意的是，尽管研究者和独立评估之间的最佳总体反应相似，但中位 TTP 存在显着差异，这表明研究者在确定疾病进展时间方面存在偏差，表面上是为了让他们的患者可以继续治疗。

　　本研究的中位 OS 为 18.7 个月。尽管亚组分析表明，无论基线 AFP 水平如何，中位 TTP 都具有可比性，但 61% 的 AFP 水平较低和较高的患者的 OS 较长（分别为 23.5 个月和 13.3 个月）。因此，本研究中观察到的长中位 OS 可能是由基线 AFP 水平较低的患者驱动的，因为 AFP 水平升高与 HCC 死亡率增加有关。检查的其他风险因素包括肝外传播和HBV。在这项研究中，即使在这些预后不良的患者中也观察到了乐伐替尼活性；然而，这一结论受限于每个亚组中的少数患者。另一个限制是研究的单臂设计，结果可能会受到患者选择的影响。然而，我们注意到本研究中的患者特征是日本需要索拉非尼治疗的 HCC 患者人群的典型特征。

　　剂量减少经常发生在治疗过程的早期。由于 74% 的患者因 AE 需要减少剂量，我们检查了发生无法耐受毒性的可能风险因素。体重对抗血管生成药物的药效学和由此产生的毒性模式的影响仍不确定。此外，在严重肝功能不全的患者中发现乐伐替尼暴露增加。在通常肝功能受损的 HCC 患者中，仑伐替尼 PK 可能比健康个体或其他癌症患者更受体重影响。此外，仔细评估疗效和毒性之间的平衡对于 HCC 患者的研究尤为重要，因为高毒性是该治疗领域 3 期临床试验失败的常见原因。因此，尽管药物相关的 AE 可以通过剂量调整来控制，并且在本研究中没有药物相关的死亡，但观察到仑伐替尼暴露受 HCC 患者体重的影响，并且根据身体调整仑伐替尼的起始剂量建议在 HCC 中进一步临床开发乐伐替尼。

　　总之，仑伐替尼（乐卫玛） 12 mg QD 的给药在晚期 HCC 患者中显示出临床活性和可接受的毒性特征，尽管早期剂量调整对于控制体重较轻患者的毒性是必要的。基于这些发现，仑伐替尼在 HCC 中的 3 期研究正在进行中，计划剂量为 8 mg 用于体重较低（<60 kg）的患者和 12 mg 用于体重较高（≥60 kg）的患者。微信扫描下方二维码了解更多：