仑伐替尼(lenvatinib)的剂量递增研究

　　这项“3+3” I 期研究评估了口服多激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）在实体瘤患者中的安全性、生物学和临床活性。

　　实验设计

　　在 28 天的周期中口服给予递增剂量的仑伐替尼。对所有患者的安全性和反应进行了评估。在扩大的黑色素瘤队列中测试了血管生成和凋亡因子作为可能的生物标志物。

　　结果

　　77 名患者在 3 个队列中接受治疗：18 名接受 0.1-3.2 mg 的间歇两次给药（7 天，7 天休息）；33 次剂量为 3.2-12 毫克；和 26 例，每次 10 毫克（扩大的黑色素瘤队列）。最大耐受剂量设定为 10 mg po bid。突出的药物相关毒性包括高血压（43%）、疲劳（42%）、蛋白尿（39%）和恶心（25%）；剂量限制性毒性包括高血压、疲劳和蛋白尿。12 名患者 (15.6%) 达到部分缓解 (PR, n=9) 或未确认的 PR (uPR, n=3)，19 名 (24.7%) 达到≥23 周的疾病稳定 (SD)。总 PR/uPR/SD≥23 周为 40.3% (n=31)。按疾病分类的反应 (PR/uPR) 为：黑色素瘤，5/29 名患者（包括 1 名NRAS患者）突变）;甲状腺，3/6；胰腺，1/2；肺，1/1；肾，1/1；子宫内膜，1/4；和卵巢，1/5。AUC0-24和 C最大剂量按比例增加。在多变量 Cox 比例风险模型分析中，基线收缩压升高和血管生成素-1 比率降低（2 小时：基线）与扩大的黑色素瘤队列中较长的无进展生存期 (PFS) 相关（P= 0.041 和P= 0.03，分别）。

　　结论

　　仑伐替尼（lenvatinib）的毒性特征、药代动力学和抗肿瘤活性令人鼓舞。血管生成素-1 比率的降低与黑色素瘤患者较长的 PFS 相关。

　　在这项 I 期剂量递增研究中，lenvatinib 的 MTD 设定为 10 mg po bid。该药物耐受性良好，大多数 AE 是已知与 VEGFR 抑制相关的那些，例如高血压、疲劳和蛋白尿。这些最常见于接受仑伐替尼> 10 mg 剂量水平的患者。在各种实体瘤类型的患者中观察到抗肿瘤活性，包括黑色素瘤、甲状腺髓样、非小细胞肺、子宫内膜、肾、胰腺和卵巢。甲状腺髓样癌患者对仑伐替尼的反应特别令人感兴趣，因为一些多激酶抑制剂已获得 FDA 批准用于该适应症。

　　其他 VEGF 抑制剂，包括贝伐单抗和西地尼布，也出现了高血压、疲劳和蛋白尿，这些是抗血管生成治疗的常见副作用。本研究中高血压 AE 的发生率 (43%) 与每天一次连续给药的仑伐替尼 I 期研究 (40%) 中的发生率相似 (40%)，但低于双次给药的 lenvatinib I 期研究在 2 周休息和 1 周休息的中断计划中（67%）探索更高剂量（高达 20 毫克每天两次）。来自人群 PK/PD 分析的结果表明，积极管理副作用，包括使用抗高血压药物治疗高血压与 AE 指导的剂量降级，可能有效使 80% 的患者继续使用仑伐替尼治疗 16 周。

　　本研究中蛋白尿 (39%) 和疲劳 (42%) 的发生率与其他使用仑伐替尼治疗实体恶性肿瘤患者的研究基本一致。在每日一次给药研究（蛋白尿，26%；疲劳，18%）和使用更高剂量仑伐替尼的双次给药研究（蛋白尿，63%；疲劳，70%）中观察到的差异可能是部分归因于剂量、时间表和患者群体的差异。

　　在目前的研究中，9 名患者确诊为 PR；当包括 uPRs 患者作为最佳反应时，该比例为 15.6%（n=12）。SD 率为 51.9%（40/77 名患者），其中 19 名（24.7%）患者的 SD 持续时间≥23 周。联合 PR/uPR/持久 SD 率为 40.3%（31/77 名患者）。在本研究中观察到的总体抗肿瘤活性与在其他 lenvatinib 的 1 期研究中观察到的抗肿瘤活性相当。PR/uPR/durable SD 组合率 (40.3%) 也与其他酪氨酸激酶抑制剂在晚期实体瘤治疗中观察到的结果大致相当。对于这些药物，PR 和持续 SD 的发生率在 20% 到 50% 之间，数值因持久 SD 的定义而异。

　　仑伐替尼（lenvatinib）作为黑色素瘤的单一药物的活性令人鼓舞。29 名黑色素瘤患者中有 3 名（10.3%）确诊为 PR，7 名（24.1%）为持久 SD。两名黑色素瘤患者有 uPR；因此，17.2% 的黑色素瘤患者至少有 30% 的消退是他们的最佳反应。这些应答者中有一名患有突变NRAS的患者。BRAFWT患者中的 3 PR/uPR 和 8 SD特别令人感兴趣，因为目前没有批准用于该患者群体的靶向治疗。

　　总之，在目前对晚期实体瘤患者的研究中，仑伐替尼（lenvatinib）的 MTD 为 10 mg bid。仑伐替尼通常耐受性良好，大多数 AE 与 VEGFR 抑制有关。在几种肿瘤类型中观察到抗肿瘤活性，特别是黑色素瘤和甲状腺髓样癌，增加了 lenvatinib 抗肿瘤活性的证据 。多种肿瘤类型的抗肿瘤活性的新证据促使仑伐替尼在黑色素瘤、晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤。生物标志物分析表明，在 lenvatinib 试验中，基线水平或血管生成相关和凋亡相关标志物的变化与 PFS 相关。正在进行的 II 期和 III 期试验将进一步探索这些生物标志物在仑伐替尼治疗中的预后和/或预测效用。

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