迈吉宁/曲美替尼对心血管的影响

　　MEK 抑制剂迈吉宁/曲美替尼于 2013 年被批准用于治疗具有 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性黑色素瘤，这是黑色素瘤中最常见的致病突变。曲美替尼阻断 ERK1/2 的激活，抑制黑色素瘤的细胞增殖。ERK1/2 还可以保护小鼠模型免受多种类型的心脏损伤。曲美替尼提高了黑色素瘤患者的生存率，但出现了意想不到的心脏毒性的证据。在这里，我们描述了一名转移性黑色素瘤患者在接受曲美替尼治疗后发生急性收缩性心力衰竭的病例，并介绍了该病例提示的文献回顾结果。一名没有心脏病史的患者出现 6.5 毫米的皮肤损伤，并被发现患有转移性 BRAF V600E 黑色素瘤。曲美替尼和 BRAF 抑制剂达拉非尼的联合治疗，发起了。患者的治疗前射血分数为 55-60%。13 天后他的 EF 下降，治疗后 1 个月下降了 40%。在开始使用曲美替尼两个月后，他出现了呼吸困难和疲劳。我们在电子病历中进行了图表审查。我们使用曲美替尼/不良反应和（“心力衰竭”或“左心室功能障碍”或高血压或心脏毒性或死亡率）进行了 PubMed 搜索。我们还向 FDA 不良事件报告系统查询了 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 7 月 20 日期间与曲美替尼相关的心肌病、射血分数降低和左心室功能障碍的报告。文献检索检索到 19 篇文章，包括临床试验和病例报告.MEK 抑制剂曲美替尼的早期临床经验表明，其临床疗效可能会受到心脏毒性的影响。需要对人类和动物进行进一步的研究，以确定这种不利影响的程度及其潜在机制。

　　我们的案例促使我们回顾了有关迈吉宁/曲美替尼心脏毒性的现有文献。我们使用曲美替尼/不良反应和（“心力衰竭”或“左心室功能障碍”或高血压或心脏毒性或死亡率）进行了 PubMed 搜索。这些搜索词产生了 2 份先前的病例报告、10 项临床试验和一篇关于激酶抑制剂心血管毒性的一般综述，其中提到了曲美替尼。该搜索没有产生任何先前关于曲美替尼相关心血管毒性的评论。

　　我们的审查表明，心肌病是与迈吉宁/曲美替尼相关的最令人担忧的不良事件，尽管高血压也是一种报告的副作用并且可能更常见。一份病例报告讨论了一名 11 岁儿童接受曲美替尼治疗神经母细胞瘤。治疗前他的 EF 为 74%，但在开始使用曲美替尼 13 天后的第一次超声心动图监测中下降至 45%。开始治疗后 15 天，当患者出现呼吸急促时，曲美替尼随后被停用。停用曲美替尼 37 天后，他的 EF 几乎恢复正常。另一项案例研究描述了一名接受曲美替尼治疗 NRAS 突变 (Q6IE) 转移性黑色素瘤的 32 岁患者。他因咳嗽和呼吸困难到医院就诊。他随后出现心动过速、低血压和缺氧。他需要插管、血管加压药和米力农的正性肌力支持。他的超声心动图显示 EF 为 11%。停止曲美替尼后，他的 EF 适度增加至 18%。然而，患者不久后因脑转移而死亡。

　　多项临床试验已证明迈吉宁/曲美替尼具有心脏毒性。曲美替尼治疗晚期黑色素瘤的 1 期剂量递增试验报告 7% (6/97) 受试者的 EF 降低。进行了一项 1B 期试验，以评估曲美替尼和吉西他滨治疗实体瘤和低 ECOG 体能状态患者的安全性和剂量。在该试验中，8 名（共 31 名）患者因毒性停止了曲美替尼和/或吉西他滨的治疗。2 mg 剂量组中的一名患者经历了 EF 的降低，该降低在剂量降低后有所改善。EF 恢复后，恢复全部治疗剂量。然而，患者随后出现与心力衰竭症状相关的复发性左心室收缩功能障碍，并且完全停用曲美替尼。曲美替尼和吉西他滨治疗胰腺癌的 2 期试验报告称，10% 的受试者经历了心脏不良事件；3% 的受试者有 3 级心脏事件。这些事件的性质没有具体说明。第二阶段试验的曲美替尼和 dabrafenib 在非小细胞肺癌中发现 9% (8/93) 受试者新发心肌病，需要在 5% 的受试者中停止治疗，尽管这些数据未包括在已发表的中期分析中。在另一项曲美替尼治疗黑色素瘤的 2 期试验中，3% (3/97) 的患者发展为 3 级心肌病。

　　3 期试验 METRIC 发现，迈吉宁/曲美替尼组的心肌病发病率为 7%，2 名患者出现 3 级心脏毒性，需要停药。停止曲美替尼治疗后，两名患者的 EF 均恢复正常。曲美替尼治疗的最大临床试验是 COMBI-v，这是一项开放标签的 3 期随机临床试验，在 704 名 V600E 或 V600K 突变的黑色素瘤患者中比较了曲美替尼和达拉非尼与 BRAF 抑制剂威罗非尼的组合。联合治疗的 1 年生存率为 77%，而威罗非尼组为 65%（HR = 0.69，p= 0.005)。在曲美替尼/达拉非尼组中有 8% 的受试者发现射血分数降低，而在威罗非尼组中没有患者。COMBI-d 报告称，曲美替尼/达拉非尼组的心肌病发病率为 4%，达拉非尼组为 2% 。总的来说，这些发现将曲美替尼相关的心肌病确定为一种相对罕见但重要的不良事件。曲美替尼/达拉非尼联合治疗的心脏毒性似乎几乎完全来自 MEK 抑制。

　　迈吉宁/曲美替尼诱导的心脏毒性的处理尚不明确。诺华指南建议，如果 EF 下降 > 10%，则停止治疗长达 4 周，如果 EF 恢复，则以较低的剂量再次给药。这些指南建议，如果 EF 下降 >20% 或出现症状性心力衰竭，应完全停止曲美替尼治疗。尚未在治疗性 MEK 抑制的背景下研究神经激素拮抗剂，如 ACE 抑制剂和 β 受体阻滞剂，它们可能促进曲妥珠单抗诱导的心脏损伤后的恢复。然而，使用 β 受体阻滞剂治疗曲美替尼诱发的心肌病在生物学上具有吸引力。心肌 β-肾上腺素能受体激活信号通过心脏保护性 MEK/ERK 轴（如下）和心脏毒性 p38 MAP 激酶途径。从理论上讲，抑制 MEK 可以将 β 肾上腺素能信号分流到 p38，因此增加了 MEK 抑制的有害影响。β受体阻滞剂可能通过抑制β-肾上腺素能受体介导的p38活化直接减弱这些作用。

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