尼拉帕尼niraparib在临床前肿瘤试验中疗效性数据

　　尼拉帕尼（niraparib）是一种口服生物可利用的选择性聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP)-1/-2 抑制剂，批准用于维持治疗BRCA突变体 (mut) 和BRCA野生型 (wt) 成人复发性上皮性卵巢、输卵管、或对铂类化疗有完全或部分反应的原发性腹膜癌。在没有种系BRCA突变（非 gBRCAmut）的患者中，尼拉帕尼将无进展生存期（PFS）提高了 5.4 个月，而另一种 PARP 抑制剂（PARPi）奥拉帕尼在类似的患者群体中仅提供了 1.9 个月的改善。

　　以前的研究显示更高的细胞膜通透性和分布容积（VD) 作为 尼拉帕尼与包括 奥拉帕尼在内的其他 PARPi 相比的独特功能。在这里，我们探讨了这些药代动力学特性与BRCAwt 肿瘤临床前抗肿瘤作用的潜在相关性。我们的研究结果表明，在稳态下，肿瘤对 尼拉帕尼的暴露是肿瘤异种移植小鼠模型中血浆暴露的 3.3 倍。

　　相比之下，肿瘤对奥拉帕尼的暴露比在血浆中观察到的要少。此外，尼拉帕尼穿过血脑屏障并在大脑中表现出良好的可持续性，而在相同模型中未观察到持续的大脑暴露于奥拉帕尼。与其有利的肿瘤和脑分布一致，尼拉帕尼在BRCA中实现了比奥拉帕尼更有效的肿瘤生长抑制作用wt 模型和最大耐受剂量 (MTD) 的颅内肿瘤模型。这些发现证明了尼拉帕尼在BRCA wt 肿瘤中的良好药代动力学特征和有效的抗肿瘤作用，这与其在BRCAmut 和BRCAwt 肿瘤患者中的更广泛临床效果一致。

　　尼拉帕尼是 FDA 批准的第一个用于BRCAmut OC 的 PARPi，而 尼拉帕尼是第一个在BRCAwt 和BRCAmut OC中均显示出临床效果的 PARPi，并根据已注册的大型 3 期双盲 NOVA 试验的数据被批准用于维持治疗对铂类治疗有反应的复发性 OC 患者。在 NOVA 试验中，不仅有生殖系BRCA(gBRCA) 突变的患者的中位无进展生存期 (mPFS) 提高了 15.5 个月（从 5.5 个月到 21.0 个月），而且没有 gBRCA突变的患者的 mPFS也提高了改善了 5.4 个月（从 3.9 到 9.3 个月）。在类似的BRCA人群中wt 患者，奥拉帕尼在随机 2 期试验研究 19中提供了 1.9 个月的 mPFS 改善（从 5.5 到 7.4 个月）。这两种 PARPi 的作用机制可能解释BRCAwt OC的不同临床效果，但仍有待探索。更多详情可咨询下方微信。