Capmatinib是一种口服的、ATP竞争性的、高效的1b型MET抑制剂。在此，我们报道了卡马替尼在晚期MET阳性实体瘤患者中的1期剂量增加结果，以及在晚期非肺肿瘤中的剂量增加结果。Capmatinib耐受性良好，在所有探索剂量的安全性均可管理。剂量限制毒性(DLT)发生在200mg/天两次(bid)、250mg/天和450mg/天的胶囊中；然而，没有报道DLT在600mgbid(胶囊)。
卡马替尼片400mgbid具有与600mgbid胶囊相当的耐受性和暴露性。未达到最大耐受剂量；2期推荐剂量为400mgbid片/600mgbid胶囊；在这个剂量下，Ctrough>EC90(动物模型中c‐MET磷酸化抑制率为90%)有望得到并维持。在扩大剂量的患者中(N=38)，所有队列的最佳总体反应是病情稳定(胃癌22%，肝细胞癌46%，其他适应症28%)；另外2例GCN≥6的适应症患者肿瘤明显减少。
来自一名晚期结直肠癌患者的配对活检显示，卡马替尼450mgbid胶囊的磷酸化MET抑制(H‐score=2)几乎完全被免疫组化测定。在扩增队列中，高水平METGCN(GCN≥6)和MET过表达(免疫组化3+)肿瘤的发生率分别为8%和13%；未观察到MET突变。因此，卡马替尼的2期推荐剂量(RP2D)为600mgbid胶囊/400mgbid片剂。Capmatinib耐受性良好，在RP2D上显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。
Capmatinib耐受性良好，在所有探索剂量的安全性均可管理。只报道了三种DLT，分别为200mgbid,250mgbid和450mgbid剂量。在600mgbid胶囊剂量水平下未观察到DLT。根据用于指导剂量增加的BLRM，在剂量增加阶段，600mgbid剂量水平发生过度毒性的后验概率为20.1%。发现卡马替尼暴露剂量增加到600mgbid剂量水平。
在剂量增加的部分，有两名患者(结肠癌和HCC)接受了450毫克的bid(胶囊)剂量，观察到肿瘤缩小。在该结直肠癌患者中，450mgbid胶囊剂量水平观察到接近完全的PD效应(定义为p‐MET抑制)。没有达到MTD。因此，根据BLRM模型估计的MTD、安全性、PK和PD结果的整体评估以及初步的临床疗效数据，初步确定RP2D胶囊制剂为600mgbid。
为了提高患者的依从性，减轻药片负担，引入了片剂配方，即采用600mgbid剂量方案，共12粒胶囊。在健康受试者中评估了INC280片剂相对于胶囊制剂的生物利用度，并在本研究中进一步评估了400mgbid的片剂安全性队列。被评估的片剂配方在400mgbid的剂量是很好的耐受性，没有DLT报道，具有相当良好的安全性，和相当的平均暴露于胶囊配方在600mgbid剂量。因此，RP2D在片剂中确定为400mgbid。一些扩张部分的患者一有了片剂，就从胶囊换成了片剂。
总的来说，卡马替尼在RP2D(600mgbid胶囊和400mgbid片剂)的耐受性很好。最常见的疑似与研究药物相关的AE大多为1级或2级。
在扩增组和选定的扩增组中，只有少数患者被确定为肿瘤中MET基因拷贝高水平增加或MET高过表达或MET突变。尽管最好的总体响应有限稳定疾病26%的患者和32%的升级扩张患者(22%的患者在胃癌组,肝细胞癌组中46%的患者,患者和28%的其他高级实体瘤类型),这些患者取得了实质性肿瘤数量减少和持久稳定的疾病；值得注意的是，另外2例GCN≥6的实体瘤患者肿瘤明显缩小。
这些结果与卡马替尼在日本晚期实体瘤患者中观察到的结果相似，在这些患者中，最好的总体反应是稳定的疾病(报告在18.2%的患者中)。34BOI‐9016M是一种新型的c‐MET抑制剂，在中国晚期实体瘤患者中表现出活性，20例患者中有1例(5%)出现部分应答，10例(50%)患者病情稳定。其他MET抑制剂的结果已经在分子选择的NSCLC患者中报道。
卡马替尼在RP2D对晚期MET依赖性NSCLC患者进行的扩展部分研究的结果，包括一组更严格指定的MET失调生物标志物标准入组的患者，已单独报道。此外，另一项正在进行的卡马替尼二期研究(NCT02414139)正在前瞻性地探讨MET失调不同机制(包括MET扩增和METδex14突变)在晚期NSCLC中的预测价值。
总之，卡马替尼（capmatinib）的RP2D为600mgbid胶囊或400mgbid片剂。这种片剂配方现在在所有的卡马替尼研究中使用。卡马替尼耐受性良好，在R2PD上显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。详情请扫码咨询：
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