Lorlatinib(中文名洛拉替尼)是下一代/第三代alk tki ，在携带ALK染色体重排的肺癌临床前模型中具有高度活性，包括具有导致对其他alk抑制剂耐药的突变的细胞系，它专门设计用于穿透血液 –脑屏障。
在确定洛拉替尼 100 mg 的最佳每日剂量后，正在进行的i / ii期试验包括多个患有晚期nsclc和ALK重排的患者队列，其中许多人接受过大量预处理(包括 1-3 次既往化疗或未化疗) . 最近提出了对irc评估的orr的扩展分析，这些患者接受了 1 次或多次先前的tki s。在之前接受过克唑替尼联合或未联合化疗的 59 名患者中(队列 2–3A)，全身orr为 69%(95% ci：56% 至 81%)，中位pfs尚未达到(95% ci：12.5 个月)尚未达到)。在 27 名先前接受过一种第二代tki加化疗的患者(队列 3B)中，全身orr为 33%(95% ci：16% 至 54%)，中位pfs为 5.5 个月(95% ci：2.9 个月)至 9.0 个月)。在 111 名既往接受过 2 次或更多次alk tki联合或未联合化疗的患者中(第 4 组和第 5 组)，全身性orr为 39%(95% ci：30% 至 49%)，中位pfs为 6.9 个月(95% ci：5.4 个月至 9.5 个月)。在ii期研究的所有患者中 ( n = 275)，3% 的患者发生了导致停药的治疗相关不良事件。洛拉替尼在经过大量预处理的ALK阳性nsclc患者中显示出显着活性。
Lorlatinib(洛拉替尼)专门设计用于穿透血脑屏障 ，并且在正在进行的lorlatinib阶段i / ii试验中，先前至少接受过 1 次alk tki治疗的患者(n = 197.队列 2-5)，67%的患者 ( n = 132) 在基线时有脑转移，总体颅内orr为 53%。在既往接受过克唑替尼联合或未联合化疗治疗的患者中(n = 37.队列 2–3A)，颅内orr为 68%(95% ci：50% 至 82%)。在先前接受过 1 种第二代tki加化疗的患者中(n = 12.队列 3B)，颅内orr为 42%(95% ci ：15% 至 72%)，而在先前接受过 2 种或更多alk治疗的患者中tki联合或不联合化疗(n = 83.队列 4 和 5)，颅内orr为 48%(95% ci：37% 至 59%)。
正在进行的随机开放标签双臂iii 期冠研究(NCT03052608，位于http://ClinicalTrials.gov/ ）正在比较洛拉替尼与克唑替尼在转移性ALK阳性nsclc患者一线治疗中的疗效。主要目标是盲法irc评估的pfs;重要的盲法irc评估的次要目标包括从研究开始到 33 个月的cns orr和颅内进展时间。需要每 8 周通过mri或ct进行基线mri筛查和后续脑成像。
在使用克唑替尼取得进展的患者中，已观察到所有第二代和第三代alk tki洛拉替尼的cns反应得到改善。alex试验中克唑替尼与艾乐替尼的交叉试验比较和直接比较表明，克唑替尼在所有alktki中的中枢神经系统活性最低。
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