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来那替尼/奈拉替尼用于HER2阳性乳腺癌和脑转移患者

时间:2021-12-02 10:16 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  中枢神经系统中转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌的循证治疗有限。来那替尼(奈拉替尼)是 erbB1、HER2 和 erbB4 的不可逆抑制剂,在 HER2 阳性乳腺癌中具有良好的活性;然而,其在中枢神经系统中的活性尚不清楚。我们在一项多中心、II 期开放标签试验中评估了来那替尼治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的疗效。

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  患者和方法

  符合条件的患者是那些在接受一种或多种中枢神经系统定向治疗(如全脑放疗、立体定向放射外科手术和/或手术切除)后中枢神经系统进展的 HER2 阳性脑转移瘤(最长尺寸≥1 厘米) .患者每天口服 240 毫克来那替尼,每两个周期评估一次肿瘤。主要终点是复合 CNS 客观反应率 (ORR),需要满足以下所有条件:目标 CNS 病灶的体积总和减少≥50% 且非目标病灶无进展、新病灶、不断升级的皮质类固醇、进行性神经系统体征/症状,或非 CNS 进展——成功的门槛是 40 名响应者中的 5 名。

  结果

  2012 年 2 月至 2013 年 6 月期间共招募了 40 名患者;78% 的患者既往接受过全脑放疗。三名女性达到了部分缓解(CNS 客观缓解率,8%;95% CI,2% 至 22%)。接受的中位周期数为 2(范围,1 到 7 个周期),中位无进展生存期为 1.9 个月。五名女性接受了六个或更多周期。最常见的≥ 3 级事件是腹泻(发生在接受预先指定洛哌丁胺预防的患者中为 21%,未接受预防的患者中为 28%)。研究中的患者的生活质量随着时间的推移而下降。

  结论

  尽管来那替尼(奈拉替尼)活性低且未达到我们的成功阈值,但 12.5% 的患者接受了六个或更多周期。来那替尼联合化疗治疗 CNS 疾病患者的研究正在进行中。

  在这项 II 期单臂研究中,我们评估了单药来那替尼(奈拉替尼)对进行性 HER2 阳性脑转移患者的疗效和毒性。来那替尼单药治疗的 CNS ORR 较低,在高度难治性人群中未达到其预先指定的成功阈值,尽管观察到了临床活动并且有 5 名患者 (12.5%) 继续接受治疗至少六个周期。虽然腹泻最初很常见,但预防性服用洛哌丁胺后腹泻率显着降低。为了进一步降低腹泻事件,此后在所有来那替尼方案中都以比我们的研究中使用的剂量(总计 16 mg/d)更高的剂量开始预防洛哌丁胺。

  在过去的试验中,来那替尼(奈拉替尼)单药治疗在 HER2 阳性颅外疾病中显示出有希望的临床活性,但在我们的研究中仅导致低 CNS ORR,与拉帕替尼单药治疗相似。尽管拉帕替尼和来那替尼作为单一疗法使用时观察到的 CNS 反应数量很少,但拉帕替尼在多形性胶质母细胞瘤和乳腺癌 CNS 转移患者中的 CNS 组织渗透研究表明,在 CNS 手术标本中拉帕替尼的浓度很高,这可能是因为破坏血脑屏障或抑制外排转运蛋白。我们协议的队列 2 仍在招募中,并将提供关于来那替尼在 CNS 肿瘤和 CSF 中渗透的重要数据;该队列中的患者将在术前和术后接受来那替尼治疗,并将在脑实质、脑脊液和血浆中评估药物浓度。

  即使拉帕替尼(可能还有来那替尼)穿过血肿瘤屏障,当与其他药物联合给药时,活性可能会得到优化。这至少可以部分解释拉帕替尼与卡培他滨联合使用时观察到的较高 CNS 反应率。来那替尼-卡培他滨治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌的 I 期和 II 期方案显示出强大的全身活性并为 NALA 研究(来那替尼/奈拉替尼加卡培他滨的研究v拉帕替尼加卡培他滨的研究)提供了基本原理在 HER2+ 转移性乳腺癌患者中,既往在转移性环境中接受过两次或多次 HER2 定向治疗,随机分配患有转移性 HER2 阳性疾病的患者接受卡培他滨-来那替尼与卡培他滨-拉帕替尼治疗。尽管患有活动性脑转移的女性不符合 NALA 的条件,但我们目前正在研究的第三个队列中招募患者,该队列正在评估卡培他滨-来那替尼治疗进展性 CNS 疾病患者。我们假设该组合可能比单药来那替尼(奈拉替尼)更有效,尽管这还有待观察。

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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