有研究报道，坚持长期恩替卡韦片治疗也可能使PVR患者达到完全病毒学应答（CVR），但治疗时间较长，而长期的低病毒载量状态仍可能导致肝病进展。TDF是一种有效的抗病毒药物，并与恩替卡韦无交叉耐药，可作为恩替卡韦治疗后PVR患者的换药选择，但加用TDF还是换用TDF？目前仍存在争议。
在研究中，多数CHB患者延长了恩替卡韦的治疗时间，但仍未达到CVR。而最终的结果表明，与TDF单药治疗相比，TDF+恩替卡韦联合治疗可能导致更大程度的HBV DNA抑制。有研究报道，在HBV DNA水平较高的患者中（基线时HBV DNA水平≥4 log IU/mL），TDF+恩替卡韦联合治疗的病毒学应答率高于TDF单药治疗。
此外，联合使用两种没有交叉耐药性的药物可以有效抑制病毒对其中一种药物的耐药性突变。在所有治疗CHB的方案中，TDF+恩替卡韦联合治疗被认为具有最大的抗病毒活性。然而，在此前的几项研究中，TDF单药治疗被证明在PVR的CHB患者获得CVR方面与恩替卡韦+TDF相当。另外，长期使用TDF+恩替卡韦联合治疗的主要顾虑是安全性、成本和依从性问题。
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