Lorlatinib(劳拉替尼)是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于晚期间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者的二线治疗。劳拉替尼由细胞色素 P450 (CYP) 3A 代谢，由于转氨酶显着升高，因此禁忌与强 CYP3A 诱导剂一起使用。这项 I 期、开放标签、两阶段研究评估了中度 CYP3A 诱导剂莫达非尼对劳拉替尼安全性和药代动力学的影响。
健康参与者在第 1 阶段接受单剂量口服劳拉替尼(50 mg [ n = 2]、75 mg [ n = 2] 或 100 mg [在扩展队列中n = 2 + 10])，随后接受莫达非尼 400 mg/天第 2 阶段分别口服(第 1-19 天)和单剂量 lorlatinib(第 15 天，剂量与之前相同)。每次服用 lorlatinib 后 120 小时收集血样。
结果：16 名参与者中，有 10 名完成了研究;六名受试者(全部属于扩大的 100 毫克队列)因莫达非尼导入给药期间的不良事件而停药。当单独给药且与稳态莫达非尼存在时，单剂量劳拉替尼 50-100 mg 的耐受性良好。在完成研究的 10 名参与者中，在劳拉替尼与莫达非尼联合治疗期间，所有人的转氨酶值都在正常范围内。外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下劳拉替尼面积与最大血浆浓度的调整几何平均值(90%置信区间)的比率分别为76.69%(70.15-83.83%)和77.78%(65.92-91.77)，与单独给予劳拉替尼相比，劳拉替尼 100 mg 与稳态莫达非尼共同给药。
结论：Lorlatinib(劳拉替尼) 100 mg 可以与中度 CYP3A 诱导剂安全地共同给药。
Lorlatinib(劳拉替尼)是一种有效的、选择性的第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 c-ROS 癌基因 1 激酶抑制剂，还可抑制导致克唑替尼耐药的 ALK 耐药突变。在正在进行的 I/II 期临床研究 B7461001中，lorlatinib 在ALK阳性非小细胞肺癌患者中表现出显着的总体活性和颅内活性，具有良好的安全性和耐受性。Lorlatinib 目前在美国、日本和欧盟等多个国家批准以 100 毫克每日一次 (QD) 剂量用于晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的二线治疗。
劳拉替尼(Lorlatinib)的代谢主要通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT) 1A4 进行，CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5 和 UGT1A3 的贡献较小。人血浆中最丰富的循环代谢物 PF-06895751 (M8) 没有药理学活性，可能涉及多个生物转化步骤，包括 CYP3A4/5.在之前的药物-药物相互作用研究B7461011 ，所有 12 名参与者在接受单剂量劳拉替尼 (100 mg) 联合利福平 (600 mg QD) 多剂量利福平后，天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 增加 3 倍至 25 倍，其中 5 人住院并报告为严重不良事件 (AE)。转氨酶水平在停止利福平给药后的中位 15 天内全部恢复到正常水平。根据该研究的结果，洛拉替尼与强效CYP3A 诱导剂联合用药在药物标签上是禁忌的。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问二维码咨询：
