非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者最初对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 产生反应，最终由于 EGFR 突变的累积以及其他较少研究的机制(例如肿瘤微环境 (TME) 的参与)而产生耐药性。在这里，我们研究了 MET 抑制剂卡马替尼（Capmatinib）治疗奥希替尼耐药 NSCLC 并使 TME 正常化的潜力。
我们首先确定，当与从奥希替尼耐药患者分离的 CAF 共培养时，HCC827 和 H1975 细胞对奥希替尼的耐药性增加。此外，我们发现 CAF 可以促进 HCC827 和 H1975 细胞的上皮间质转化 (EMT) 和自我更新能力。我们随后发现，CAF 培养的 HCC827 和 H1975 均表现出显着较高的 MET、Akt、Snail 和 IL-1β 表达，这些表达与生存和炎症反应相关。这些细胞反过来又促进正常肺成纤维细胞生成 CAF。随后，我们观察到卡马替尼治疗导致 CAF 共培养的 H1975 和 HCC827 对奥希替尼重新敏感，并与 EMT 和自我更新能力降低相关。使用 siRNA 的 MET 沉默实验支持了卡马替尼（Capmatinib）的观察结果，但幅度更大。MET 沉默的细胞表现出炎症标志物 IL-1β 和 NF-κB 的表达严重受阻;EMT 标志物、Snail 和 Vimentin，同时 E-cadherin 增加。最后，我们证明卡马替尼和奥希替尼的组合可增强肿瘤抑制作用，并显着降低患者来源的异种移植 (PDX) 模型中的 CAF 数量。
总而言之，我们的研究结果表明 NSCLC 细胞与其 TME (CAF) 之间诱导了 MET/Akt/Snail 信号传导增强，导致奥希替尼耐药。卡马替尼（Capmatinib）对该通路的抑制可能绕过 EGFR 激活突变，并通过靶向肿瘤细胞和 CAF 克服奥希替尼耐药性。
这种卡马替尼（Capmatinib）-奥希替尼序贯治疗方案似乎通过两种主要途径克服了奥希替尼耐药性。首先，抑制多种致癌信号网络，包括 EGFR、MET、Akt 和 EMT/stemness 信号、Snail 和 β-catenin。其次，卡马替尼-奥希替尼联合方案通过使肿瘤微环境正常化的间接方式，导致奥希替尼耐药的 NSCLC 的 TGFβ1 分泌减少，从而促进 CAF 转化。更多关于卡马替尼的信息可添加下方康安顾问微信咨询：
