卡马替尼 (INC280)是一种口服，ATP竞争性和高效的1b型MET抑制剂，在生化(IC50 0.13 nmol/L)和细胞(IC50 ~ 1 nmol/L)检测中被证明与其他激酶相比在生化和结合检测中具有高选择性。卡马替尼 (INC280)在包括NSCLC、HCC和GBM在内的多种肿瘤类型的动物模型中，以耐受剂量引起MET依赖性肿瘤的消退。在这些反应性肿瘤模型中，MET依赖性与MET基因扩增(NSCLC、HCC)、MET外显子14跳跃突变(NSCLC)、MET过表达无扩增(NSCLC)或MET及其配体HGF共表达(GBM)相关。
在剂量递增部分，单独的患者队列接受增加卡马替尼剂量的治疗，从100mg / bid的胶囊制剂开始。来自片剂安全性队列的PK和安全性数据也用于指导片剂剂量的计算，该剂量将达到与卡马替尼胶囊2期推荐剂量相当的暴露量，并满足片剂BLRM中的EWOC标准。在剂量扩展队列中，患者接受卡马替尼剂量为600mg / bid的治疗，这是在安全性队列中确定的卡马替尼2期推荐剂量。允许患者切换到400mg bid片剂剂量。如果没有疾病进展或过度毒性的证据，患者以28天为周期进行治疗，并不断重新评估急性和累积毒性的证据。
在此，我们报告了卡马替尼 (INC280)在晚期MET阳性实体瘤患者中的一期剂量递增结果和晚期非肺肿瘤患者的剂量递增结果。卡马替尼耐受性良好，在所有研究剂量中具有可控的安全性。剂量限制性毒性(DLT)发生在200 mg，每日两次(bid)， 250 mg bid和450 mg bid胶囊;然而，没有600 mg bid(胶囊)的DLT的报道。400毫克卡马替尼片的耐受性和暴露性与600毫克胶囊相当。未达到最大耐受剂量;推荐的2期剂量为400 mg片剂/600 mg胶囊;在此剂量下，预计可达到并维持>EC90(动物模型中c‐MET磷酸化抑制90%)。在剂量扩大患者(N = 38)中，所有队列中最佳的总体反应是稳定的疾病(胃癌22%，肝细胞癌46%，其他适应症28%);另外两个基因拷贝数(GCN)≥6的适应症患者获得了显著的肿瘤缩小。因此，卡马替尼 (INC280)2期推荐剂量(RP2D)为600mg胶囊/ 400mg片剂。卡马替尼耐受性良好，在RP2D中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。更多卡马替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
