2022年4月，洛拉替尼(Lorlatinib)在我国正式获批上市，2023年3月，洛拉替尼被那纳入医保，成为肺癌重磅药物之一。洛拉替尼在我国上市之前叫劳拉替尼，是第三代ALK靶向代表药物。洛拉替尼为什么是三代 ALK-TKI?
ALK-TKI 均为三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，其通过与 ALK 融合蛋白激酶域的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制 ALK 活性，阻断下游信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。
一代的 TKI 克唑替尼、二代的 TKI 阿来替尼、塞瑞替尼等药物，均为无环类、长链状化合物，而三代的洛拉替尼(Lorlatinib)基于一代、二代 TKI 的问题进行优化，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构，此种结构有以下优势：
首先与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心，与激酶域的相互结合作用力更强、结合也更加稳固，有利于提高抗耐药能力。其次，劳拉替尼(Lorlatinib)药物分子量更小，并提高了分子亲脂性，有利于减少 P-糖蛋白(P-gp)的外排作用，增强穿越血脑屏障的能力，从而有效针对 ALK 突变患者的脑转移问题。
最后，二代 TKI 药物分子量相对较大，因此更易受到溶剂前区域突变的影响，如 G1202R 突变就是导致二代 TKI 耐药的最主要突变之一，小分子大环酰胺结构可避免这种情况发生。此外洛拉替尼(Lorlatinib)的结构还是柔性可折叠的，结合位点也更加全面，这些特点都增强了洛拉替尼的抗肿瘤活性。更多劳拉替尼信息可添加康安顾问微信咨询：
