Lorlatinib(劳拉替尼)是第三代大环、ATP 竞争性口服 TKI，对 ALK和 ROS1 重排具有有效抑制作用。在体外和体内代谢测定中，lorlatinib 能够改变 CYP/CYP450 途径的伴随药物底物 PK，导致在临床试验中首次服用 lorlatinib 前 12 天开始禁用 CYP3A 抑制剂。它对 I 代和 II 代 ALK 抑制剂的所有已知耐药突变体均具有活性，包括 G1202R：事实上，lorlatinib、crizotinib、ceritinib 和 alectinib 针对 G1202R 的平均 IC50 值分别为 80、560、309 和 595 nM，允许得出结论，只有劳拉替尼抑制该靶点。劳拉替尼 (Lorlatinib) 是从克唑替尼 (crizotinib) 开发而来，旨在促进 CNS 渗透并减少 P-gp 依赖性外排。事实上，非人类灵长类动物模型中的测定显示了 BBB 渗透，而在小鼠模型中，劳拉替尼的全身和颅内功效增加了存活率。
Lorlatinib(劳拉替尼)最初在一项 I 期试验中进行了评估，该试验涵盖了晚期 NSCLC 患者，其中 ALK 重排患者、未接受过 TKI 治疗或在至少 1 次既往 TKI 治疗后病情进展的患者占试验人群的 76%。该组的 ORR 为 46%，其中 CR 为 7%，PR 为 39%，SD 为 20%;既往接受过 ALK TKI 治疗的患者的 ORR 为 57%，接受 2 种或以上 ALK TKI 治疗的患者的 ORR 为 42%。对于之前接受过治疗的患者，估计 mDOR 为 11.7 个月;既往接受过 1 种 TKI 治疗的患者的中位无进展生存期 (mPFS) 为 9.6 个月，即 13.5 个月，接受过 2 种或更多 TKI 治疗的患者的中位无进展生存期 (mPFS) 为 9.2 个月。最常见的 TRAE 是高胆固醇血症 (72%)、高甘油三酯血症 (39%)、周围神经病变 (39%) 和周围水肿 (39%)，但唯一的 DLT 是 2 级神经认知改变(言语缓慢、精神状态和找词困) )。
这些数据目前正在一项 II 期试验中进行评估，该试验涉及 6 个不同扩展队列 (EXP1-6) 中的类似人群，根据之前的治疗和分子驱动因素的状态。已发表有关 ALK 重排 NSCLC 队列的初步数据，其中包括未接受过 TKI 治疗的患者 (EXP1)、既往未接受过克唑替尼治疗 (EXP2) 或接受过化疗 (EXP3A) 的患者、既往接受过 1 次非克唑替尼 TKI 治疗或未接受化疗的患者 (EXP3B) 以及接受过 2 次治疗的患者(EXP4) 或 3 (EXP5) 既往使用过 TKI，有或没有化疗。在 EXP1 中 OR 为 90.0%;EXP2-5 中的 OR 为 47.0%，EXP2-3A 中为 69.5%，EXP 3B 中为 32.1%，EXP4-5 中为 38.7%。在 CNS 可测量病变的患者中，EXP1 中的 iORR 为 66.7%，EXP2-3A 中为 87.0%，EXP3B 中为 55.6%，EXP4-5 中为 53.1%。在所有扩展中，无论是颅内疾病还是颅外疾病，均未达到 mDOR;EXP 1 和 EXP2-3A 中未达到 mPFS，但为 5.5 个月(EXP3B 中为 5.5 个月，EXP4-5 中为 6.9 个月)。
所有患者中最常见的与劳拉替尼相关 TRAE 是高胆固醇血症(总体为 81%，3-4 级为 16%)，高甘油三酯血症(总体占 60%，3-4 级占 16%)。7% 的患者发生严重 TRAE，只有 3% 的患者因医源性毒性而永久停止治疗。39% 的患者报告了任何原因造成的 CNS 影响，包括认知功能 (23%)、情绪 (22%) 和言语 (8%) 的严重程度为 1 级或 2 。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
