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洛拉替尼(lorlatinib)治疗神经母细胞瘤的研究

时间:2023-08-01 15:35 来源:康安途 作者:康安途海外医疗

  神经母细胞瘤 (NB) 是一种交感神经系统胚胎癌,主要影响婴儿和幼儿。Crizotinib 是第一代 ALK 酪氨酸激酶小分子 ATP 竞争性抑制剂,在携带 ALK F1174 和 F1245 突变的复发性 NB 患者中显示出有限的抗肿瘤活性。我们已经证明,洛拉替尼(lorlatinib),一种新型 ATP 竞争性 ALK 抑制剂,在 ALK 驱动的 NB 临床前模型中克服了这种从头耐药性。

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  最近在携带 ALK 融合的非小细胞肺癌患者和携带 ALK 突变的 NB 患者中进行的劳拉替尼临床试验显示,多重或复合 ALK 突变的出现是一种耐药机制。我们假设这些复合突变破坏了 ALK 和 ALK 之间的相互作用并导致耐药性。在本研究中,我们采用计算方法对与洛拉替尼以及 ATP 复合的突变 ALK 进行建模,以了解新突变是否会改变 lorlatinib/ATP 与 ALK 结合的亲和力或模式,从而导致次优的 ALK 抑制。方

  我们采用计算结构生物学和药物设计方法,主要基于分子建模、分子动力学 (MD) 和分子对接。基于野生型 ALK 的现有晶体结构,我们对突变进行建模并进行 MD 模拟,以表征蛋白质的激活状态,并进行整体对接计算以评估 ALK-lorlatinib 和 ALK-ATP 复合物中的结合亲和力和模式。

  结果/预期结果:我们预计化合物突变会通过降低对药物的蛋白质亲和力或增加对 ATP 的亲和力来导致对洛拉替尼的耐药性。或者,复合突变可能会破坏蛋白质激活状态,在这种情况下,ALK 可能不再具有活性,而另一种蛋白质/途径可能会驱动耐药性。讨论/影响意义:本研究的结果将有助于了解lorlatinib的耐药机制,并促进新的ALK抑制剂的设计,或帮助开发旨在克服耐药性的更优化和机制引导的疗法。复合突变可能会破坏蛋白质激活状态,在这种情况下,ALK 可能不再活跃,而另一种蛋白质/途径可能会驱动耐药性。

  本研究的结果将有助于了解洛拉替尼(lorlatinib)的耐药机制,并促进新的ALK抑制剂的设计,或帮助开发旨在克服耐药性的更优化和机制引导的疗法。复合突变可能会破坏蛋白质激活状态,在这种情况下,ALK 可能不再活跃,而另一种蛋白质/途径可能会驱动耐药性。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)
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