我们的研究结果表明,在早期模型中,仅阿帕他胺apalutamide就能有效抑制CNPC,并延长晚期疾病的存活期。我们先前已经证明,雄激素退出可以通过异质激活多个代偿性生存途径来促进表型可塑性,而这些代偿性生存途径是作为对强烈ARR抑制的急性反应诱导的。在我们的模型中,CNPC中的AR反应不如手术阉割时强,因此不能激活补偿性生存途径,达到雄激素退出的同样程度。
在早期CRPC模型中,我们没有观察到阿帕他胺apalutamide的抗肿瘤活性。这一结果很可能是由于与CNPC相比,在这些肿瘤中的AR依赖性较低。不过,在后期阶段 专业人员/专业人员 -DCOCRPC模型,应用阿帕他胺apalutamide治疗的小鼠仍能获得适度的生存益处。还值得注意的是,就像在CNPC中一样,用阿帕他胺apalutamide治疗的CRPC小鼠显示,在与基67阳性癌细胞相关的肿瘤区域也表达了较高水平的p-s6和p-pas40。
据报道,AKT及其靶点在AR抑制作用后的升高。我们的分子分析研究 使兴奋 -缺乏的小鼠显示,AKT和STT3与雄激素剥夺引起的阉割阻力有关,尽管这些存活途径在单个肿瘤中的上浮是异质的。然而,在本研究中,P-PRAS40的表达是不考虑AR状态的,而P-S6的共同表达区域也表达了核AR。此外,含有KIT67阳性细胞的肿瘤区也对P-3PY705呈阳性。
在人类前列腺癌中,TP53基因突变是前列腺癌发展的晚期分子事件,与转移、分化丧失和向CRPC过渡有关。在我们的模型中,PTEN和P53的失活会产生一种更具攻击性的致死表型,其特征是加速生长和降低存活率。失去p53已被证明可以降低人体前列腺癌细胞在体外的AR水平。TP53改变已与较短的临床反应抗AR与恩扎鲁胺和阿比特龙治疗有关。在我们的研究中,我们仍然能够看到在CNPC和CRPC的设置中使用阿帕他胺apalutamide作为单一疗法的一些生存益处。在第三期临床试验(泰坦和斯巴达)中,应用阿帕他胺apalutamide治疗可延长转移性CSPC和非转移性CRPC患者的存活时间。详情请扫码咨询：
