Lorlatinib(洛拉替尼)是一种有前景的第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被批准用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，先前ALK-TKI治疗失败。然而，获得性耐药性的不可避免的出现限制了其长期疗效。更全面地了解洛拉替尼的获得性耐药机制将有助于开发更有效的治疗策略。采用CCK-8、集落形成、免疫荧光染色、流式细胞仪分析、western blot分析、异种移植等方法评价氯喹(CQ)联合lorlatinib对alk阳性NSCLC细胞的体内外疗效。本研究表明，lorlatinib可诱导alk阳性NSCLC细胞凋亡和保护性自噬。然而，保护性自噬可逐渐导致loratinib在alk阳性NSCLC细胞中的细胞毒性降低。同时，我们发现lorlatinib与自噬抑制剂CQ在体外和体内均能抑制自噬，促进细胞凋亡，这是通过Foxo3a的去磷酸化，促进细胞核易位，进而激活Foxo3a/Bim轴，从而使细胞对lorlatinib敏感。总之，我们的结果表明，抑制保护性自噬可能是延缓alk阳性NSCLC患者对lorlatinib获得性耐药发生的一个治疗靶点。
携带间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因染色体重排的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)高度敏感。晚期ALK阳性NSCLC患者的标准治疗最近已转向克唑替尼的序贯治疗，随后是越来越强效的第二代ALK TKIs，包括alectinib、brigatinib和ceritinib。然而，尽管大多数患者从第二代ALK-TKIs中获得临床益处，但一些患者不可避免地出现获得性耐药并导致临床复发[7]。Lorlatinib是第三代ALK- tki和以ALK为靶点的atp竞争性小分子抑制剂，它可以克服对第一代和第二代ALK- tki的耐药性，甚至包括由ALK的G1202R突变介导的ALK- tki。不幸的是，尽管lorlatinib的疗效有所提高，但耐药的发生和疾病的复发极大地限制了lorlatinib的长期疗效，尤其是在NSCLC中。因此，了解导致洛拉替尼耐药的机制是为使用alk - tki治疗患者开发更好治疗选择的关键。
最近的研究表明，lorlatinib（洛拉替尼）获得性耐药的机制可分为ALK依赖性机制，如ALK突变(G1202R/T1151M或L1196M/D1203N)和ALK非依赖性机制，如上皮-间质转化(EMT)率增加。其他驱动获得性lorlatinib耐药的抗性机制尚不完全清楚。同时，我们之前的研究表明，自噬可能是TKI耐药的潜在途径，抑制自噬可通过诱导凋亡增加TKI耐药肺癌细胞对TKI的敏感性。特别是既往研究表明，克唑替尼可诱导多种肺癌细胞系自噬，抑制自噬可抑制细胞存活，促进克唑替尼诱导的细胞凋亡。然而，保护性自噬与细胞凋亡之间的调控机制尚不清楚。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
