Lumakras/sotorasib治疗改善了KRASG12C突变患者的反应和生存期。然而，尽管显示出有希望的反应，但内在或获得性耐药机制阻碍了更好临床结果的发展。从这个意义上说，Lumakras/sotorasib耐药最重要的机制是AKT-mTOR-P70S6K通路的激活。由于之前已证明二甲双胍可抑制该信号通路，因此我们探索了将这种双胍与Lumakras/sotorasib联合使用是否会提高Lumakras/sotorasib在肺癌细胞中的有效性。
因此，我们的结果表明，该组合对具有G12C和G12SKRAS突变的细胞的细胞毒性和细胞凋亡产生协同作用。文献中与这种现象最相似的例子是我们课题组的一项研究，显示二甲双胍和阿法替尼（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）的组合对A549细胞产生协同作用，即使该细胞系缺乏EGFR突变。这种作用主要归因于二甲双胍驱动的AMPK激活，然后抑制mTOR-P70S6K信号传导。类似地，二甲双胍还与selumetinib（MEK抑制剂）联合使用可增强细胞凋亡，这表明MAPK通路的抑制对于二甲双胍驱动的细胞凋亡很重要，这是其他报道机制广泛镶嵌的一部分，例如降低Bcl-2蛋白水平，增加Bax表达，并促进G0/G1细胞周期停滞。此外，Lumakras/sotorasib还与其他药物联合使用以克服其耐药性，如buparlisib（PI3K抑制剂）或DT2216(BCL-XL)，从而支持PI3K-AKT-mTOR通路发挥重要作用的断言在KRAS突变细胞凋亡中的作用。
在评估我们的伴随疗法的细胞毒性作用后，我们探讨了它对MAPK和AKT-mTOR-P70S6K信号通路的影响，显示在所有测试的细胞中对它们的重要抑制，无论KRAS突变状态如何。这是相关的，因为MAPK通路抑制是Lumakras/sotorasib单一疗法在具有G12C突变的模型中的一个众所周知的结果，并且同样预期它对这种改变的高度特异性阻止Lumakras/sotorasib在没有G12C突变的细胞中抑制p-ERK。因此，我们的结果表明，即使在蛋白质组学水平上，二甲双胍对非常见KRAS突变中Lumakras/sotorasib效应的重要敏感性。此外，mTOR抑制对于在具有过度激活的MAPK通路的细胞中实现有效的细胞毒性具有特殊的重要性，因为据报道，使用mTOR抑制剂（无论是单独使用还是与MAPK抑制剂联合使用。
最后，我们发现由于所有细胞中AKT和P70S6K的重要抑制作用，二甲双胍与Lumakras/sotorasib具有协同作用。这些发现与我们的研究小组先前报告的关于在肺癌细胞中联合使用二甲双胍和阿法替尼的结果相符，我们在报告中描述了这种双胍通过抑制EGFR-AKT-P70S6K通路来增强细胞凋亡诱导。此外，之前的研究也报道了抑制PI3K-AKT-mTOR通路与细胞凋亡诱导呈正相关。这些发现与测试同时使用二甲双胍和figitumumab的临床前证据进一步一致，表明PI3K-AKT和MAPK信号通路受到抑制，因此将这些药物作为KRAS抑制剂的潜在增强剂，例如Lumakras/sotorasib。不同的是，与MAPK相比，二甲双胍显示出不同的结果，因为一些研究表明这种双胍会增加B-RAF和C-RAF活性，而其他研究则报告了完全相反的效果。这种现象可以用体外试验中使用的浓度差异来解释；例如，据报道，A549细胞中二甲双胍IC50浓度>20mmol会导致AKT-mTOR通路的活性抑制，从而降低Rheb对C-RAF和B-RAF二聚化的抑制活性，间接促进MAPK活性。同时，据报道，较低浓度的这种双胍(1-10mmol)不会使Rheb失活，从而抑制MAPK通路，正如本研究对A549（CRAF和P-MAPK）和H522细胞（P-CRAF，P-MAPK、CRAF和MAPK）在二甲双胍治疗后，作为单一疗法或与Lumakras/sotorasib联合使用。总而言之，我们的结果表明，二甲双胍和Lumakras/sotorasib联合使用的主要作用机制是同时抑制二甲双胍对AKT-mTOR-P70S6K通路和Lumakras/sotorasib抑制MAPK，从而同时减少蛋白质合成和细胞生长。详情请扫码咨询：
