劳拉替尼(又叫洛拉替尼，英文名lorlatinib)是第三代、大环、高效和选择性 ALK/ROS1 TKI，旨在解决对前一代 ALK TKI 的获得性耐药，具有针对广谱 ALK 激酶域耐药突变的效力。此外，鉴于已知ALK重排 NSCLC患者的 CNS 转移发生率很高(终生患病率约为 60% - 73% ，劳拉替尼被有意设计为通过最大限度地减少 Pgp 过表达细胞系的外排而在 CNS 内积聚。在 I 期研究72中，4 名患者的脑脊液 (CSF) 与血浆(未结合)的平均比率为 0.75.并被证实可实现显着的 CNS 渗透。在一项全球 II 期研究中，劳拉替尼在接受过至少一种 ALK TKI 治疗的患者中显示出疗效，ORR 为 47%，颅内缓解率为 63% 73.特别是在之前至少接受过一种第二代 ALK TKI 的患者中，ORR 和中位 PFS 分别为 40% 和 6.9 个月。值得注意的是，与那些没有76 的患者相比，劳拉替尼在基线时对第二代 ALK TKI 耐药相关突变的肿瘤患者显示出更高的疗效，表明前者仍然依赖于 ALK 信号。基于这些数据，劳拉替尼于 2018 年获得 FDA 加速批准，用于晚期ALK重排 NSCLC 患者，这些患者在一线艾乐替尼或色瑞替尼或克唑替尼联合至少一种其他 ALK TKI 后出现疾病进展。
ALK重排于 2007 年首次在 NSCLC 患者中被发现，距间变性大细胞淋巴瘤患者首次发现NPM1-ALK重排已有十多年了。自NSCLC 患者中出现 EML4 – ALK 重排的初步报告以来，已在3–7% 的所有 NSCLC 中确定了50个以上的ALK融合配偶体。机制上，ALK重排导致 ALK 激酶和相关下游细胞信号通路(如 RAS–MAPK、PI3K–AKT 和 JAK–STAT )的组成型激活，从而导致细胞增殖和存活失调。事实上，携带ALK重排的癌症的生存依赖于 ALK 信号。
最近，在 III 期 CROWN 试验中将劳拉替尼与克唑替尼作为一线疗法进行了比较。劳拉替尼明显优于克唑替尼，疾病进展或死亡风险降低 72%，CNS 进展时间显着延长(12 个月时 96% 和 60% 的患者存活且没有 CNS 进展;HR 0.07.95% CI , 0.03 – 0.17) ，导致劳拉替尼于 2021 年 3 月定期获批用于晚期ALK重排 NSCLC 患者，包括先前未治疗疾病的患者。
更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
