MET外显子 14 跳跃突变被认为是非小细胞肺癌(NSCLC )中的独立驱动突变，通常与其他驱动突变(例如 EGFR、间变性淋巴瘤激酶 [ALK]、c-ros 致癌基因 1 [ROS1])相互排斥，并且与预后不良相关。Capmatinib (中文名卡马替尼)是一种选择性小分子 MET 抑制剂，可通过阻断MET磷酸化来阻止MET信号通路中下游效应子的激活。进行了一项 II 期研究(GEOMETRY mono-1 研究)，涉及携带MET外显子 14 跳跃突变的 NSCLC 患者，这些患者根据之前的治疗方案被分配到队列中。作者报告说，具有MET 的NSCLC 患者外显子 14 跳跃突变已经接受过一次或两次接受 capmatinib 400 mg 片剂每天两次 (BID) 治疗的患者表现出 41% (28/69) 的总体反应和 5.2 个月的 mPFS。初治患者的总体缓解率和 PFS 分别为 68% (19/28) 和 12.4 个月。
MET扩增通过旁路激活促进下游信号转导，从而避免 EGFR TKI 引起的细胞死亡。因此，MET扩增是 EGFR TKI 的重要耐药机制，一线/二线 EGFR TKI 耐药后的患病率为 5-21%，一线治疗后为 ~ 15%，后期奥希替尼耐药后为 ~ 19%。此外，可以想象，MET在 EGFR TKI 治疗后出现 MET 扩增的患者和初治患者之间的激活可能不同。因此，在对 EGFR TKI 产生获得性耐药的患者中使用 MET 抑制剂可能需要采用与初治患者不同的策略。在此关头， MET TKI 和 EGFR TKI的组合可能是MET驱动的 EGFR TKI 耐药的解决方案。
一项 Ib/II 期研究报告了卡马替尼联合吉非替尼治疗 NSCLC。在 Ib/II 期试验中报告了另一种组合(capmatinib 400 mg 加吉非替尼 250 mg)的数据，该试验针对EGFR 抑制剂治疗失败的MET扩增和 EGFR 突变的 NSCLC 患者( n = 100)。II 期结果显示卡马替尼加吉非替尼组合的 ORR 为 29%，PFS 为 5.5 个月。基于MET基因拷贝数 (GCN) 和 IHC 类别的亚组分析显示，GCN ≥ 6 和 IHC 3+ 的患者具有更好的 ORR(分别为 47% 和 32%)。
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