约 5% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者存在间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的致癌融合。 靶向受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗对该人群有效;然而，对第一代和第二代 ALK 抑制剂的获得性耐药很常见。劳拉替尼(lorlatinib)是第三代三磷酸腺苷 (ATP) 竞争性 ALK 抑制剂，适用于治疗先前接受过 ALK 抑制剂治疗后的 ALK 阳性 NSCLC 患者。 它对一系列 ALK 突变具有活性，包括与第一代和第二代 ALK 抑制剂获得性耐药相关的突变。
劳拉替尼(lorlatinib)首次患者 I/II 期剂量递增和扩展研究 B7461001 ( NCT01970865 ) 招募了晚期 ALK 阳性或 c-ROS 致癌基因 1 (ROS1) 阳性 NSCLC 患者，伴或不伴无症状中枢神经系统 (CNS)转移。根据研究 I 期部分的安全性、有效性和临床药理学数据，选择 100 mg 每天一次 (qd) 劳拉替尼作为推荐的 II 期剂量。100 mg qd lorlatinib 的疗效在研究的 II 期部分确定，并且是监管批准的基础。
在 B7461001 的 I 期部分，多次给药后的蓄积低于基于血浆半衰期的预期，表明劳拉替尼(lorlatinib)经历了代谢自身诱导。Lorlatinib 主要由细胞色素 P450 (CYP)3A 和 UGT1A4 代谢，较小程度上由 CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5 和 UGT1A3 代谢。在 B7461001 的 I 期部分，多次给药后 CYP3A4 活性水平最初随时间增加，通过尿液 6-β-羟基-皮质醇/皮质醇和血浆 4-β-羟基-胆固醇/胆固醇比率测量，但随后逐渐达到一个高原。总之，这些观察结果支持劳拉替尼清除率的时间依赖性自动诱导。关于劳拉替尼药代动力学 (PK) 的更多信息来自一项在健康志愿者中进行的开放标签交叉药物相互作用研究 (B7461008)，该研究表明质子泵抑制剂 (PPI) 雷贝拉唑的联合给药可将劳拉替尼最大浓度 (C max )降低至~ 30% 但对劳拉替尼曲线下面积无穷大没有影响(AUC inf)。此外，发现在高脂肪膳食中服用劳拉替尼对劳拉替尼的暴露量没有显着影响。
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