在约 3%–5% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发现间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合。尽管第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 劳拉替尼在 ALK 阳性 NSCLC 中显示出较高的临床疗效，但大多数患者最终会因获得性耐药而复发。最近，耐药持久细胞(DTP)被认为是获得性耐药细胞的重要种子。在这项研究中，我们从患者来源的细胞模型中建立了劳拉替尼lorlatinib中间耐药细胞。糖原合酶激酶 3 (GSK3) 抑制显着抑制了劳拉替尼lorlatinib中间耐药细胞的生长。GSK3 抑制还使来自艾乐替尼治疗患者的获得性耐药细胞变得敏感，这些患者有或没有对劳拉替尼的二次突变。
第三代 ALK-TKI 劳拉替尼lorlatinib的开发旨在克服第一代或第二代 ALK-TKI 治疗后的获得性耐药性。事实上，劳拉替尼在第一代或第二代ALK-TKI 失败的患者中显示出显着的反应，尤其是在 ALK 中具有继发性耐药突变的患者。此外，根据一项临床试验的结果，劳拉替尼最近获得美国食品和药物管理局批准用于 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗。尽管劳拉替尼是治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者的有效药物，但与第一代和第二代 ALK-TKIs 一样，大多数患者因获得性耐药而复发。几份报告将复合突变的出现描述为对二线或更晚线劳拉替尼lorlatinib治疗的耐药机制。
总之，GSK3 抑制不仅对获得性耐药细胞有效，而且对劳拉替尼lorlatinib中间耐药 PDC 也有效。GSK3 抑制对于抑制劳拉替尼lorlatinib中间耐药细胞的活力至关重要。此外，GSK3 抑制对于没有继发性耐药 ALK 突变的获得性耐药 ALK 阳性 NSCLC PDC 模型也有效。本研究为使用劳拉替尼lorlatinib 中间耐药细胞等介质获得性耐药的出现提供了新的见解，并提出了改善 ALK 阳性 NSCLC 临床结果的新治疗策略。
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