c-MET 和 PI3K 通路在 GBM 中失调，可以在临床前模型中驱动癌症生长。卡马替尼INC280是c-MET的小分子抑制剂；BKM120 是泛 I 类 PI3K 抑制剂。Ib/II 期研究旨在评估复发性 GBM 患者的 INC280+BKM120 ( NCT01870726 )。
方法
主要目标是评估 INC280+BKM120 的 MTD/RP2D，并表征 INC280+BKM120 和 INC280 单独的安全性/耐受性、药代动力学 (PK) 和抗肿瘤活性。关键的资格标准是：年龄≥18 岁；ECOG PS ≤ 2，并且在 ≤ 2 次既往全身治疗（包括 VEGF 抑制剂）后复发 GBM（RANO 标准）。为了纳入 Ib 期，需要 PI3K 信号抑制因子 PTEN 的突变/纯合缺失（无论 c-MET 状态如何）。对于单独使用 INC280 的 II 期，需要 c-MET 扩增（GCN > 5）。收集血液和肿瘤标本用于 PK 和分子分析。
结果
33 名患者参加了 INC280+BKM120 的六个 Ib 期剂量队列。DLT 是恶心、人格改变和转氨酶升高。MTD 确定为 INC280 300 mg BID + BKM120 80 mg QD。RP2D 未被宣布是因为： 耐受性差；导致低 BKM120 暴露的药物相互作用；并且没有强有力的活动证据。INC280+BKM120二期臂没开。在 INC280 单一疗法组中，有 10 名患者（中位年龄 48 岁；70% 为女性，90% 为高加索人）入组。最常见的 INC280 相关 AE（所有等级）是恶心和疲劳。三名患者的疾病稳定为最佳反应 (RANO)。分子分析正在进行中。
结论
确定了卡马替尼INC280 300 mg BID + BKM120 80 mg QD 的 MTD，两种剂量均低于单一药剂 RP2D。在 PTEN 改变的 GBM 中，联合用药观察到的疗效有限。单独的 INC280 具有良好的耐受性，但在经过大量预处理的具有 c-MET 改变的 GBM 中没有显示出明显的抗肿瘤活性证据。更多关于卡马替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
