卡马替尼（Capmatinib）是一种口服 MET 激酶抑制剂，已证明其对具有MET失调的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的疗效。我们研究了其在具有MET外显子 14 跳跃突变 (METex14) 或基因扩增的晚期 NSCLC 中的临床影响。
材料和方法
参加过一项针对晚期 NSCLC 的卡马替尼 II 期研究筛选的患者被纳入本研究。对MET基因拷贝数（GCN）、蛋白表达和METex14进行分析，并对患者的临床结果进行回顾性分析。
结果
该分析共包括 72 名患者（A 组：GCN ≥ 10 或METex14，n=14；B 组：其他，n=58）。其中，13 例患者接受卡马替尼治疗（A 组，n=8；B 组，n=5），A 组总体缓解率为 50%，B 组为 0%。 A 组的总生存期 (OS) 为 20.2 个月（95% 置信区间 [CI]，6.9 至不适用 [NA]），B 组为 11.3 个月（95% CI，8.2 至 20.3）（p=0.457）。然而，在 A 组中，卡马替尼治疗的中位 OS 为 21.5 个月（95% CI，20.8 至 NA），而卡马替尼未治疗的患者为 7.5 个月（95% CI，3.2 至 NA）（p=0.025）。在所有未接受卡马替尼治疗的患者（n=59）中，A 组的 OS 比 B 组更差（中位 OS，7.5 个月对 11.3 个月；p=0.123）。
结论
我们的数据表明，卡马替尼（Capmatinib）是METGCN ≥ 10 或METex14 的 NSCLC 的一种新的引人注目的治疗方法，基于这些患者的生存率提高。
在这项研究中，我们回顾性分析了在卡马替尼（一种强效和选择性 MET 抑制剂）的 2 期试验中筛选的晚期 NSCLC 患者的临床特征和预后。这些患者没有EGFR或ALK突变，反映了接受铂双联疗法作为标准治疗的人群。没有METex14 和 GCN < 10的患者的中位 OS为 11.3 个月，这与之前的标志性研究结果一致。A 组（GCN ≥ 10 或METex14）所有患者的 OS与 B 组（GCN < 10 无MET ）相当例 14)。然而，考虑到卡马替尼在 A 组患者中的 ORR 为 50%，我们根据卡马替尼治疗对该组进行了细分。在未接受卡马替尼治疗的 A 组患者中，中位 OS 为 7.5 个月，表明由 GCN ≥ 10 定义的 MET 失调或存在METex14 可能导致局部晚期或转移性 NSCLC 的临床结果更差。然而，接受卡马替尼治疗的患者的中位 OS 显着延长，并且独立于可能影响生存的其他临床因素。MET失调的定义仍有争议，尚未达成共识。这主要是由于缺乏研究检查对选择性 MET 抑制反应最好的患者亚组。尽管使用 RT-qPCR 或下一代测序定义MET ex14 相对清晰，但MET的定义放大率因研究而异。许多研究人员使用的 GCN 值的阈值为每个细胞 3 或 5 个拷贝。这些先前的研究使用了一个分割其研究队列预后的截止值，而不是一个可靠的、科学确定的值，以确保真正激活 MET 信号。然而，为了仔细检查 MET 失调对晚期 NSCLC 的临床影响，我们应用了最高临界值 (GCN 10) 来丰富具有最强 MET 活性的患者。
在卡马替尼（Capmatinib）的 2 期试验中，研究对象被招募到基于 GCN 和METex14 的各种队列中。进入队列的 GCN 临界值为 4、6 或 10。最近对卡马替尼（Capmatinib）的 1 期试验进行的生物标志物分析显示，METGCN ≥ 6 的患者表现出高反应率（ORR 47%，15 人中有 7 人） 。然而，在 2 期 GEOMETRY mono-1 试验中，卡马替尼在METex14 或 GCN ≥ 10的患者中显示出显着的抗肿瘤活性。MET患者的总体反应二线或三线治疗的 ex14 为 41%，一线治疗为 68%。在 GCN ≥ 10 的患者中，二线或三线治疗的总反应率为 29%，一线治疗的总反应率为 40%。在这项研究中，只有一名患者使用卡马替尼作为一线治疗；因此，很难根据先前治疗的存在来比较疗效。METGCN 水平低于 10的患者的反应率较低，这些队列在中期分析时关闭。我们的分析结果与这些数据一致，这些数据支持卡马替尼应适用于MET-ex14 或 GCN ≥ 10 的患者。
值得注意的是，一名患者同时观察到高METGCN 和MET ex14 活性（5 名患者中有 1 名患有MET-ex14）。这一观察结果与之前的一项研究一致，该研究在 15%–20% 的METex14患者中检测到并发MET扩增。由于大多数具有MET扩增或激活突变的患者只有其中一种改变，因此应测试GCN 水平和MET突变状态以确定患者是否会受益于选择性 MET 抑制。
免疫组织化学染色未被考虑纳入本研究，但由于其可行性而被广泛用于临床。此外，IHC 结果中反映的蛋白质表达水平可能与基因扩增量相关。因此，我们检查了 IHC 是否与 GCN 水平相关，并发现MET扩增的患者在 IHC 结果阳性的患者中富集。这一发现与以前的报告一致，证明高 IHC 分数与通过 FISH 技术测量的MET基因扩增相关。然而，IHC 似乎与MET无关ex14，因为只有五分之二的突变患者具有阳性 IHC 结果。此外，在我们的数据以及 1 期试验的分析中，IHC 并不是对卡马替尼（Capmatinib）反应的良好预测生物标志物。因此，单独的 IHC 不能用作 MET 失调的单一筛查工具，必须进行额外的基因扩增或突变谱以进行准确的分子评估。
总之，在这项研究中，我们发现METGCN ≥ 10 或METex14 的患者在局部晚期或转移性 NSCLC 中往往表现出更差的临床结果。然而，对于精心挑选的患者，MET 抑制剂可能是一种令人信服的治疗选择。尽管 MET 失调的定义仍有争议，但可以使用严格的标准来细化从选择性 MET 抑制中受益最大的目标人群。微信扫描下方二维码了解更多：
