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来那替尼(Neratinib)在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的治疗能力

时间:2022-03-01 13:40 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  这项初步研究旨在测试我们在临床推荐的开颅术前对人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性、中枢神经系统 (CNS) 转移性乳腺癌患者进行来那替尼(Neratinib)单药治疗的能力,以检查来那替尼的 CNS在开颅手术中穿透,并检查术后来那替尼的维持。

来那替尼

  患者和方法:

  接受有临床指征的颅脑实质肿瘤切除术的 HER2 阳性脑转移患者术前每天口服一次 240 mg 来那替尼,持续 7-21 天,术后以 28 天为周期恢复治疗。计划对进展时间、生存期以及相关组织、脑脊液 (CSF) 和检查来那替尼浓度的基于血液的分析进行探索性评估。

  结果:

  我们在 2013 年 5 月 22 日至 2016 年 10 月 18 日期间招募了 5 名患者。截至 2019 年 3 月 1 日,患者已在 1-75+ 个术后周期内继续研究。两名患者出现 3 级腹泻。脑脊液评估显示来那替尼浓度低,但仍有两名患者接受治疗至少 13 个周期没有进展,其中一名患者接受研究治疗近 6 年。一名患者的手术组织中的来那替尼(Neratinib)分布是可变的,而另外两名患者的样本由于可用样本有限而没有产生确凿的结果。

  结论:

  在这个小型队列中,来那替尼(Neratinib)导致了预期的腹泻率,5 名患者中有 2 名接受了长期研究治疗。尽管在逻辑上具有挑战性,但我们能够测试有限数量的基于脑脊液和实质的来那替尼浓度。我们对一名患者切除的肿瘤组织的发现揭示了药物分布和肿瘤组织病理学的异质性。

  我们之前曾报道过来那替尼(Neratinib)单药治疗和来那替尼加卡培他滨的疗效结果在进行性中枢神经系统疾病的情况下。我们在用来那替尼单药治疗的进行性脑转移患者中表现出适度的活性(CNS ORR 8%),但在用来那替尼加卡培他滨治疗的患者中表现出更稳健的反应率(CNS ORR 49%)。在这里,我们报告了在切除脑转移瘤之前接受来那替尼治疗的探索性队列患者的结果,以更好地了解来那替尼穿透 CNS 的程度。我们发现,与有限数量的样本中的血浆相比,CSF 中的来那替尼浓度可忽略不计,尽管检测限足够,但无法使用 MALDI MSI 测量实质 CNS 样本中的水平,尽管能够使用 LESA MS/MS 测量一个样本中的水平。然而,尽管在单个实质样本中发现来那替尼的低 CSF 浓度和异质水平,但患者可能从治疗中受益,其中 2 名患者的 CSF 来那替尼浓度 <1.50 ng/mL,但仍接受研究治疗 13 个和超过 75 个周期。对一名患者的手术组织进行分析显示,来那替尼浓度范围为 0.1 – 1 μM,提供的水平远高于 IC50用于 17 nM 的来那替尼(与 Puma 的个人交流)。值得注意的是,该研究队列中患者的腹泻事件与之前报道的相似,并且此后这些事件的预防在随后的队列中变得更加积极,以减轻这种良好描述的毒性。

  尽管在某些患者中具有潜在疗效,但我们发现来那替尼(Neratinib)的 CSF 水平可忽略不计(以及一名具有可评估实质样本的患者的异质水平)的一个可能原因是,来那替尼可能只能穿透被破坏的血脑屏障(或血脑屏障) 。CSF 屏障)并且 CSF 水平不一定反映 CNS 渗透,导致 CNS 水平和 CNS 活动之间可能存在不一致。事实上,有多个药物对完整 BBB 的渗透最小但具有明显的 CNS 活性的例子,并支持最近美国临床肿瘤学会 (ASCO)-癌症研究之友 (FOCR) 的建议,以鼓励更广泛地纳入脑病患者转移到临床试验。尽管 CNS 浓度较低,但作为支持渗透到已确定脑转移瘤的潜在初步证据,建议来那替尼在 HER2 阳性脑转移瘤的临床前 PDX 模型中具有药效学作用,以及肿瘤消退的证据,无论是作为单一疗法,还是与 ado-trastuzumab emtansine (TDM1) 联合使用。此后,我们启动了另一个 TBCRC 022 研究队列,该研究将测试 neratinib 和 TDM1 联合治疗进展性 HER2+ 乳腺癌脑转移患者的疗效。

  来那替尼(Neratinib)单独给药时在 CNS 中的活性有限,但与卡培他滨一起给药时活性增加。这项小型子研究旨在对 5 名患有 HER2 脑转移的患者在开颅术前和术后使用来那替尼,并检查入组患者的脑脊液、血液和开颅标本中来那替尼的浓度。截至 2019 年 3 月 1 日,患者已在 1-75+ 个术后周期内继续研究。脑脊液评估显示来那替尼浓度较低,但仍有两名患者接受治疗至少 13 个周期没有进展,其中一名患者接受研究治疗近 6 年。一名患者的手术组织中的来那替尼分布揭示了药物分布和肿瘤组织病理学的异质性。

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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