Ipatasertib联合阿比特龙转移性前列腺癌患者中的作用

　　PI3K-Akt-mTOR 和雄激素受体 (AR) 信号传导在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中通常被异常激活，PTEN 缺失与预后不良相关。因此，我们在 mCRPC 患者中对 Akt 抑制剂 ipatasertib 与 CYP17 抑制剂阿比特龙（abiraterone）联合进行了 Ib/II 期研究。Ipatasertib (GDC-0068) 是一种有效的、新型的、选择性的 ATP 竞争性小分子抑制剂，可抑制所有三种 Akt 同工型。对 ipatasertib 的敏感性与高肿瘤水平的磷酸化 Akt、PTEN 蛋白丢失或基因突变以及PIK3CA激酶结构域突变有关。来自 I 期研究的肿瘤活检显示 ipatasertib 在临床可达到的剂量下抑制 PI3K-Akt-mTOR 通路。一项对 52 名接受过各种肿瘤类型治疗的患者进行的单药 ipatasertib 的 I 期研究证明了可接受的耐受性特征，其特征是胃肠道反应、虚弱/疲劳、高血糖、皮疹和初步的抗肿瘤活性。在这项针对 mCRPC 患者的 Ib/II 期研究中，研究了与单药阿比特龙相比，联合抑制雄激素信号传导与阿比特龙，以及 PI3K-Akt-mTOR 信号传导与伊帕他替布的联合抑制。肿瘤 PTEN 丢失也被前瞻性评估为推定的预测标志物。

　　患者按 1:1:1 随机分配至 ipatasertib 400 mg、ipatasertib 200 mg 或安慰剂，阿比特龙 1,000 mg 口服。主要疗效终点是意向治疗人群和 PTEN 缺失肿瘤患者的影像学无进展生存期 (rPFS)。II 期、三臂、双盲、随机阶段比较了 ipatasertib 与阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙与安慰剂与阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙的疗效和安全性。

　　这种组合在意向治疗（ITT；未选择）人群以及 PTEN 缺失肿瘤患者中进行了评估。II 期研究在 9 个国家的 49 个地点进行。该方案进行了五次修订，以更新纳入/排除标准，增加参与地点的数量，添加泼尼松龙作为泼尼松的替代品，阐明盲法过程，指定推荐的 ipatasertib 的 II 期剂量，并更新 II 期研究设计。

　　与安慰剂相比，ipatasertib 队列的 rPFS 延长，总生存期和至 PSA 进展时间的趋势相似。与没有 PTEN 缺失的肿瘤相比，该组合的 rPFS 延长更大。该组合耐受性良好，没有与治疗相关的死亡。在 mCRPC 中，阿比特龙和 ipatasertib 联合阻断显示出优于单独阿比特龙的抗肿瘤活性，尤其是在 PTEN 缺失肿瘤患者中。更多详情可咨询下方微信。