血管生成是透明细胞肾细胞癌变的标志。抗血管生成疗法已成功改善疾病结果；然而，大多数接受抗血管生成药物治疗的患者最终会有所进展。在这项研究中，我们报告透明细胞肾细胞癌与小鼠和人类的血管生成模拟相关，肿瘤细胞在肿瘤血管附近表达内皮标志物。我们表明，舒尼替尼有效地靶向血管生成模拟，但最终与肿瘤抗性和体外和体内更具侵袭性的表型相关.在小鼠中重新挑战这些耐药性肿瘤，我们发现与索拉非尼和阿西替尼相比，依维莫司（everolimus）二线治疗特别影响血管生成模拟和肿瘤细胞分化。最后，我们的研究结果强调了舒尼替尼反应和进展期间肿瘤细胞和微环境水平的表型和基因型变化，以及随后改进的二线疗法为当前的肾细胞癌治疗模式带来了改善。
VEGFR-TKI 舒尼替尼是转移性ccRCC患者推荐和常用的一线治疗药物。然而，大多数接受舒尼替尼治疗的转移性 ccRCC 患者最终会产生耐药性并随后出现疾病进展。在本研究中，我们开发了体外和体内对舒尼替尼耐药的 RCC 模型，以研究与舒尼替尼耐药相关的表型和基因型变化，特别关注肿瘤细胞分化和依维莫司在具有挑战性的耐药细胞中的功效。
我们的结果表明，暴露于舒尼替尼后基因表达的变化区分了敏感和耐药肿瘤。与安慰剂相比，对舒尼替尼敏感的 CAKI-1 异种移植物中的癌细胞在涉及肿瘤依赖性生长和运动的途径中表现出 mRNA 表达变化。相比之下，对舒尼替尼耐药的癌细胞在参与肿瘤微环境发展的途径中表现出基因表达修饰。考虑到所有肿瘤最终都会对舒尼替尼产生耐药性，因此将应答者和进行性肿瘤之间的基因表达变化视为同一肿瘤的时间演变是很有趣的。鉴于这个观点，我们可以直接比较药物反应性和耐药性肿瘤之间的基因表达变化。
研究了二线疗法对肿瘤生物学的影响。因此，未计算每组中的小鼠数量以检测二线治疗组之间的显着 TTP 差异。还应注意的是，索拉非尼和阿西替尼均仅在单剂量下进行了评估，并且未确定这些药物与彼此和依维莫司（everolimus）相比的相对暴露量。因此，必须谨慎比较该模型中这些二线疗法之间的 TTP。二线治疗后的基因表达分析表明，在影响翻译和细胞周期机制以及细胞骨架重排的二线治疗中，涉及进行性肿瘤的主要途径是相似的。依维莫司治疗后的进展性肿瘤与索拉非尼和阿西替尼治疗后的进展性肿瘤略有不同，这表明了不同的作用方式。我们发现依维莫司（everolimus）二线治疗可能会影响获得舒尼替尼耐药后的间充质癌细胞分化和血管生成恢复；用依维莫司治疗的小鼠的肿瘤也减少了波形蛋白和增加了E-钙粘蛋白的表达。对接受舒尼替尼耐药的 RCC 异种移植小鼠进行依维莫司二线治疗可减缓肿瘤进展，抑制肿瘤生长与坏死和缺氧增加以及微血管密度降低有关。有人提出 HIF-1α 诱导的缺氧可能会激活 MAPK 信号转导 [我们发现依维莫司二线治疗可能会影响获得舒尼替尼耐药后的间充质癌细胞分化和血管生成恢复；用依维莫司治疗的小鼠的肿瘤也减少了波形蛋白和增加了E-钙粘蛋白的表达。对接受舒尼替尼耐药的 RCC 异种移植小鼠进行依维莫司二线治疗可减缓肿瘤进展，抑制肿瘤生长与坏死和缺氧增加以及微血管密度降低有关。使用依维莫司治疗的小鼠在进展为舒尼替尼后缺乏人源内皮细胞，这表明依维莫司（everolimus）可能会抑制癌细胞在血管壁中的存活以及内皮细胞增殖，这两种机制都可能在抗血管生成作用中发挥作用依维莫司。与阿西替尼相比，索拉非尼与肿瘤中更多的缺氧区域相关，并且诱导的血管数量更少。与依维莫司不同，索拉非尼或阿西替尼不会降低舒尼替尼耐药肿瘤血管中的人类 FvWhs 染色。我们的数据表明，对舒尼替尼治疗产生耐药性的肿瘤可能仍然对其他治疗方法敏感，例如依维莫司，它们对肿瘤生物学具有多种影响。
总之，我们证明了在舒尼替尼治疗期间进展的肿瘤保持高水平的血管形成，这表明替代的促血管生成途径可能被激活。我们表明，肿瘤分化包括血管生成模拟、增加间质的合作以及将自主促肿瘤基因表达与有利的肿瘤微环境相结合可能是肿瘤对舒尼替尼耐药的必要条件。依维莫司（everolimus）减缓了这些对舒尼替尼耐药的肿瘤的进展，与索拉非尼和阿西替尼相比，肿瘤生长抑制与缺氧和坏死增加、血管生成减少和特定基因表达模式有关。微信扫描下方二维码了解更多：
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