FLT3 靶向抑制剂的开发代表了高度侵袭性 fms 样酪氨酸激酶 3 突变 (FLT3-mut) 急性髓细胞白血病 (AML) 患者管理的重要范式转变。米哚妥林/雷德帕斯是一种口服 III 型酪氨酸激酶抑制剂，除了 FLT3 外，它还抑制 c-kit、血小板衍生生长因子受体、src 和血管内皮生长因子受体。根据最近完成的 RATIFY 研究，米哚妥林是第一个 FLT3 抑制剂，当与标准细胞毒性化疗联合使用时，该抑制剂已被证明可显着提高年轻 FLT3-mut AML 患者的生存率。它在同种异体移植后维持治疗中的作用以及与低甲基化药物联合用于 FLT3-mut 老年患者的作用尚未确定。D816V突变。这两种髓系恶性肿瘤下游通路的激活可能在耐药性的发展中发挥重要作用，抑制这些下游靶点的策略可能是协同作用的。结合患者因素和肿瘤特征，例如 FLT3 突变体与野生型等位基因的比率和耐药性突变，可能对于优化米哚妥林和其他 FLT3 抑制剂治疗骨髓肿瘤很重要。
鉴于惰性肥大细胞增多症的总体良好预后，大多数临床研究都集中在晚期 SM 患者上，该患者由三种主要综合征定义，包括侵袭性 SM (ASM)、SM 伴相关血液肿瘤 (ASM-AHN) 和肥大细胞白血病 (MCL) ）。受影响的受试者的中位生存期分别为 3.5 年、2 年和 <6 个月，并且不存在标准治疗。
作为单一药物，米哚妥林/雷德帕斯在改善晚期肥大细胞增多症的症状和生存方面显示出显着的活性。临床反应被定义为至少一个器官中肥大细胞增多症相关症状的改善。在一项小型研究中，法国国家肥大细胞增多症参考中心 (CEREMAST) 报告称，在 28 名晚期肥大细胞增多症患者（4 名 ASM、18 名 SM 和 ASM-AHN、3 名 MCL）中，开始使用米哚妥林后 3 个月内的反应率为 71%。中位缓解持续时间为 17 (5-32) 个月，中位随访 18.5 个月时 OS 为 43%。Gotlib 及其同事最近发表了一项国际研究的结果，该研究对 116 名晚期 SM 患者（89 名可评估疗效）进行了大型队列研究，其中米哚妥林每天两次口服 100 毫克。中位治疗时间为 11 个月，表明米哚妥林的耐受性相对较好。然而，在大约三分之一的患者中观察到 3-4 级血细胞减少。可评估患者的总体反应率为 60%，ASM 患者为 75%，ASM-AHN 患者为 58%，MCL 患者为 50%。ASM 或 MCL 患者的中位反应持续时间未达到。整个人群的中位生存期为 28.7 个月，ASM 未达到，ASM-AHN 为 20.7 个月，MCL 为 9.4 个月。最令人印象深刻的是，在 8 个月、19 个月、33 个月和 49 个月时，8 名有反应的 MCL 患者中有 4 人有持续反应。
系统性肥大细胞增多症的遗传学研究
遗传异常在 ASM 中很常见，可能具有不良的预后意义，并可能预测对米哚妥林/雷德帕斯的反应。使用下一代测序 (NGS)，Schwaab 及其同事在 24/27 名晚期 SM 患者中发现了额外的分子畸变（ASM-AHM 为 5/5，ASM/MCL 为 19/22）。这些患者中的大多数携带 3 突变，其中最常受影响的基因是TET2、SRSF2、ASXL1、CBL和RUNX1。与单独使用KIT-D816V相比，具有额外突变异常的患者的 OS 显着缩短。Jawhar 及其同事使用德国肥大细胞增多症登记处来评估额外分子标记的影响和减少KIT-D816V等位基因负担对 38 名接受米哚妥林治疗的患者的结果。他们发现，SRSF2、ASXL1和RUNX1（S/A/R 阳性）有额外突变的患者的反应率和生存率显着降低。在前 6 个月内服用米哚妥林的 6 名患者中有 5 名是 S/A/R 阳性。在多变量分析中，诊断时 S/A/R 阴性且KITD-816V降低 >25%6个月时的等位基因负荷是与米哚妥林治疗后生存相关的最重要因素。同一组评估了 28 名原发性或继发性 MCL 患者，他们在病程中接受了米哚妥林治疗。他们发现 S/A/R 突变的发生率很高，在多变量分析中，这些突变是预测不良生存率的最重要的预后因素。这些数据表明，NGS 和KIT-D816V等位基因负荷监测可能有助于选择治疗。
微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）