泰菲乐/达拉非尼在多种BRAF基因型和多种癌症中具有活性

　　达拉非尼/泰菲乐是一种有效的 ATP 竞争性 BRAF 激酶抑制剂，在激酶组筛选、细胞系和异种移植物中对突变 BRAF 具有高度选择性。

　　进行了达拉非尼的 I 期试验，以评估无法治愈的实体瘤患者的安全性和耐受性。在 BRAF 突变肿瘤患者（包括非 V600E 突变患者）中研究了推荐的 II 期剂量 (RP2D) 的疗效，分为三个队列：(1) 转移性黑色素瘤，(2) 未治疗脑转移的黑色素瘤， (3 ) 非黑色素瘤实体瘤。

　　184 名患者入组，根据安全性、药代动力学和药效学数据，选择每天两次 150 mg 作为 RP2D。在 V600 BRAF 突变黑色素瘤患者的 RP2D 中，总体观察到反应率为 69%（确认反应率为 50%），V600E BRAF 突变体反应率为 78%（确认反应率为 56%）黑色素瘤。在 V600 BRAF 突变黑色素瘤中，反应是持久的，17 名患者 (47%) 的治疗时间超过 6 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 5·5 个月。在具有非 V600E BRAF 突变（包括 V600K 和 V600G）的患者中观察到反应。在未治疗脑转移的黑色素瘤的 RP2D 扩增中，10 名患者中有 9 名（90%）表现出脑病灶缩小，中位 PFS 为 4.2 个月。在 BRAF 突变的非黑色素瘤实体瘤中，

　　达拉非尼/泰菲乐是一种高活性的 V600 突变 BRAF 抑制剂，对 V600E 黑色素瘤具有高反应率，是同类药物中第一个在黑色素瘤脑转移瘤中表现出活性的药物。

　　这项 I 期研究首次证明了靶向治疗在先前未治疗的黑色素瘤脑转移瘤中的活性。10 名先前未经治疗的无症状黑色素瘤脑转移瘤患者中有 9 名出现脑转移瘤收缩，其中 4 名完全消退，脑转移瘤患者减少 68%。在每个病例中，颅内疾病减少伴随着颅外减少。黑色素瘤脑转移患者通常存活不到 5 个月；然而在这项研究中，所有 10 名患者都在 5 个月时存活，其中 2 名患者具有持久的抗肿瘤活性，存活时间超过 12 个月。一名患者在 19 个月时仍在接受治疗。

　　由于对正常脑中丰富的野生型 BRAF 具有潜在的神经毒性作用，因此专门合成了达拉非尼/泰菲乐以防止穿透血脑屏障。临床前研究表明，通过脑浓度、pERK 抑制和 PET 成像（未发表的数据）测量，单次给药后母体药物对完整血脑屏障的渗透最小。

　　脑大转移破坏血脑屏障可能是药物穿透脑肿瘤的机制。先前反应后脑转移的复发和/或进展可能是由在颅外部位观察到的相同机制介导的，尽管特定部位的机制，如血脑屏障的“再愈合”也值得探索.

　　达拉非尼/泰菲乐还具有抗非黑色素瘤 V600E BRAF 突变癌症的活性，包括甲状腺乳头状癌、结直肠癌、卵巢癌、NSCLC 和 GIST。应进行进一步的研究，以富集这些肿瘤类型中的 BRAF 突变亚群。

　　达拉非尼的毒性是轻微的，所有队列中只有 24% 的患者出现高于 2 级的 AE。在超过 5% 的患者中仅观察到三种 2 级或更高的毒性，包括皮肤 SCC 或角化棘皮瘤 (11%)，疲劳（8%）和发热（6%）。少于 5% 的患者发生 2 级或更高级别的关节痛。光敏性，通常与威罗非尼一起报告，没有观察到。威罗非尼诱导的光敏性似乎是药物化学结构的一种特性，与 BRAF 抑制无关。6% 的患者出现至少 2 级发热，通常在治疗过程的早期单独发作，并且使用保守措施进行管理，几乎所有病例都继续用药。角化性皮肤病变的谱系，包括疣、足底-手掌角化过度、光化性角化病、脂溢性角化病和 SCC，与威罗非尼报道的相似。未观察到非皮肤 SCC。迫切需要对 BRAF 抑制剂引起的角化病变进行通用的临床组织病理学分类，以确保 BRAF 抑制剂之间的命名一致和准确比较，并确定最佳治疗方法。

　　总之，达拉非尼/泰菲乐是V600突变型BRAF的高活性抑制剂，对V600E黑色素瘤的反应率很高，是同类药物中首个在黑色素瘤脑转移中显示疗效的药物。传统上，黑色素瘤的临床试验根据关于药物分布到完整中枢神经系统的临床前预测排除了脑转移患者。我们希望针对 V600 BRAF 突变黑色素瘤脑转移的有效药物治疗的出现将导致新的试验设计，从而允许将来纳入此类患者。微信扫描下方二维码了解更多：