索托拉西布Lumakras(AMG510)是一种高选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂，它结合变构口袋（开关II口袋S-IIP），导致KRAS陷入非活性GDP结合状态。在1期多中心开放标签试验中，纳入了至少3种(60.5%)既往接受过癌症特异性治疗的重度预处理患者(n=129)，中位随访时间...
Sotorasib(AMG510)是一种口服共价KRASG12C(OFF)抑制剂，不可逆且选择性地结合KRASmt开关II区口袋(P2)旁边的半胱氨酸12，使其保持在非活性GDP结合状态。它在I/II期研究中对预处理的KRASG12Cmt实体瘤进行了评估（47、48）)。...
尽管具有出色的非临床安全性，但毒理学动物物种与人类相比，基于血浆中索托拉西布Lumakras浓度不变的暴露倍数往往较低；狗的暴露量为1,000mg/kg，低于临床观察到的暴露量。低暴露倍数可能部分归因于下文所述的动物物种的较高代谢率。根据对大鼠、狗和人类的质...
Sotorasib对KRASG12C的选择性高于WTKRAS。KRASp.G12C突变仅在肿瘤组织中发现，在正常组织中未发现。与肿瘤特异性靶点分布一致，在正常非荷瘤动物（大鼠和狗）的关键非临床GLP毒理学研究中没有发现主要药理学相关的靶向效应，也没有直接的胚胎-胎儿发育效应（...
讨论：Sotorasib是一种与KRASG12C共价结合的高选择性小分子抑制剂，在毒理学研究中与正常“非荷瘤”动物的主要药理学相关的靶向效应无关。然而，肾脏被确定为大鼠中与Lumakras/sotorasib相关的毒性靶器官。肾毒性的形态学特征，包括对OSOM的限制，表明涉及肾...
Lumakras/sotorasib治疗改善了KRASG12C突变患者的反应和生存期。然而，尽管显示出有希望的反应，但内在或获得性耐药机制阻碍了更好临床结果的发展。从这个意义上说，Lumakras/sotorasib耐药最重要的机制是AKT-mTOR-P70S6K通路的激活。由于之前已证明二甲双胍...
KRAS在历史上一直被认为是一个不可动摇的目标。幸运的是，在研究人员的不懈努力下，直接或间接靶向KRAS的新型抑制剂已经进入临床试验阶段。本节主要关注共价KRAS G12C抑制剂和靶向主要KRAS相关通路的抑制剂。KRASG12C是KRAS突变型NSCLC中最常见的突变。两种共...
根据CodeBreak100试验的事后分析结果，在中位随访12个月时，sotorasib在NSCLC和脑转移患者中的基线ORR为25%，而在NSCLC患者中为42%基线时无脑转移。...
经过几十年的精心研发，Amg510/lumakras终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。Amg510/lumakras是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。...
索托拉西布Lumakras是一种KRAS抑制剂，基于CodeBreaK100试验的结果，于2021年5月首次被批准用于治疗重度预处理的KRAS p.G12C突变型NSCLC患者，这款首创的（first-in-class）小分子抑制剂索托拉西布Lumakras诱导的客观缓解率为37.1%,中位无进展生存期为6.8个月...
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