与维全特/帕唑帕尼单药治疗相关的肝化学异常特征

　　在维全特/帕唑帕尼治疗的患者中通常观察到药物引起的肝脏化学异常，主要是转氨酶升高。该荟萃分析描述了与帕唑帕尼相关的肝脏化学异常。整合了来自九项前瞻性试验的帕唑帕尼治疗患者的数据（N= 2080)。实验室数据集用于描述肝脏事件的发生率、时间、恢复和模式，以及随后的帕唑帕尼再激发。临床回顾了肝脏化学异常的严重病例。多变量分析确定了诱发因素。20% 的患者出现丙氨酸氨基转移酶 (ALT) >3×ULN 升高。ALT >3–5×ULN、>5–8×ULN、>8–20×ULN 和 >20×ULN 的发生率分别为 8%、5%、5% 和 1%。所有事件的中位发病时间为 42 天；在 18 周内观察到 91% 的事件。基于峰值 ALT >3–5×ULN、>5–8×ULN、>8–20×ULN 和 >20×ULN 的恢复率分别为 91%、90%、90% 和 64%。从发病到恢复的中位时间为 30 天，但在没有中断给药的患者中时间更长。根据临床评价，没有死亡与药物性肝损伤有关。总体而言，38% 再次接受治疗的患者出现 ALT 升高复发，中位复发时间为 9 天。多变量分析显示，年龄较大与 ALT >8×ULN 的发生有关。高血压和转氨酶之间没有相关性。我们的数据支持目前关于帕唑帕尼开始后定期肝化学检查的指南，特别是在最初的 9 或 10 周内，并且还证明了帕唑帕尼再次给药的安全性。

　　该荟萃分析表明，在接受维全特/帕唑帕尼治疗的患者中，大多数转氨酶升高是孤立的无症状升高，这些升高会随着时间的推移而消退。事件发生与肿瘤类型无关。绝大多数事件发生在治疗开始后 3-9 周（中位 42 天）。总体而言，6% 的患者 ALT >8×ULN。与不太严重的事件相比，开始使用帕唑帕尼后，更严重的 ALT 转氨酶发生得更快。

　　转氨酶正常化的中位时间发生在发病后 30 天，严重程度似乎不影响恢复时间。停止治疗会加快恢复时间，建议用于更严重的病例（>8×ULN）；ALT <8×ULN 可继续治疗，但恢复时间比中断治疗时长 3-5 周。值得注意的是，36% 的帕唑帕尼相关转氨酶患者在没有中断给药的情况下恢复至 <2.5×ULN，包括一个肝酶水平正常化 (<ULN) 的亚组，这一过程称为适应。在轻度转氨酶患者中尤其如此。这一发现支持了如果转氨酶超过 8×ULN 则需要中断剂量的指南。大多数 ALT <

　　对 103 名维全特/帕唑帕尼转氨酶患者在事件消退后再次接受治疗的分析表明，这些患者中的大多数 (60%) 成功再次接受治疗，强调了随着时间的推移对治疗的明显适应。如果确实发生转氨酶复发，则在重新引入治疗后不久（中位 9 天）就发生了。再次给药后没有发生 ALT >20×ULN 和肝功能衰竭的病例，强调了这种方法的安全性；然而，只有在密切监测肝脏化学成分的情况下才能进行重新给药。恢复和后续治疗后 ALT 升高 >8×ULN 的可能性很小，特别是在较长时间后，但不能排除。

　　多变量分析揭示了易患转氨酶的特定亚组患者。具体而言，年龄较大与风险增加有关。同时使用扑热息痛并未显示 ALT 升高的发生率增加；然而，扑热息痛仍应谨慎使用，因为它本身就有诱发肝损伤的风险。最后，高血压和转氨酶之间没有相关性，这表明转氨酶可能是一种与作用机制无关的脱靶毒性。

　　根据临床审查和裁定，海氏法病例的发生率为 0.4%，在该综合数据集中，未发现与维全特/帕唑帕尼相关的肝功能衰竭。其他同时出现 ALT 和总胆红素升高的病例被评估为与吉尔伯特综合征患者的终末期癌症进展或UGT1A1抑制相关的多器官衰竭或缺血性肝损伤，而不是海氏定律。其他人也分享了晚期癌症患者的这种诊断困境；因此，有必要对此类病例进行彻底的临床评估，因为帕唑帕尼虽然罕见，但会发生致命的肝功能衰竭。

　　该荟萃分析的数据支持目前关于维全特/帕唑帕尼开始后定期肝化学检查的指南，特别是在最初的 9-10 周内，并且还表明患者可能会再次接受帕唑帕尼，并密切监测肝脏化学。正在进行的药物遗传学分析可能会为帕唑帕尼诱导的肝损伤提供机制洞察力。微信扫描下方二维码了解更多：