帕唑帕尼/培唑帕尼对心血管系统有影响

　　帕唑帕尼/培唑帕尼是一种获批的肾细胞癌治疗药物，也是非脂肪细胞软组织肉瘤的二线治疗药物。然而，其临床疗效受到其心血管副作用的限制。帕唑帕尼和其他血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与高血压、QT 间期延长和其他心血管事件的发生有关；然而，这些机制在很大程度上是未知的。更深入地了解这些机制对于制定适当的监测策略和可能的诊断生物标志物至关重要，以便我们能够在严重的心脏损伤之前监测患者并调整治疗。这种方法对于让患者接受这些挽救生命的疗法至关重要，并且可能也适用于其他酪氨酸激酶抑制剂。

　　帕唑帕尼/培唑帕尼是 FDA 批准用于治疗转移性 RCC 和晚期 STS 的几种酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 之一。小分子 TKI，包括帕唑帕尼，通过竞争性抑制三磷酸腺苷 (ATP) 与细胞内 ATP 结合口袋的结合来抑制各种受体酪氨酸激酶的活性。帕唑帕尼/培唑帕尼含有一个腺嘌呤样环，模拟 ATP 与几种激酶的氢键结合能力，并抑制 VEGF 受体、血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体和干细胞因子受体。帕唑帕尼对 VEGF 信号的抑制是其对肿瘤生长的抗血管生成作用的主要原因。此外，帕唑帕尼抑制其他激酶，如成纤维细胞生长因子受体 1 和 3、白细胞介素 2 受体诱导型 T 细胞激酶、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶和跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。ATP 结合口袋在整个激酶组中高度保守，允许帕唑帕尼等药物作为“多激酶”抑制剂。值得注意的是，多靶点有助于提高癌症治疗的疗效；然而，这种固有的选择性缺乏可能是其心血管毒性的基础。

　　帕唑帕尼/培唑帕尼市售有 200 和 400 毫克口服片剂形式。推荐剂量为 800 毫克，每天一次，在进食前一小时或进食后 2 小时服用。帕唑帕尼需要 2 到 4 小时才能达到吸收峰值，半衰期为 30.9 小时，这使得每日剂量足以达到稳态浓度。在此剂量下获得的浓度曲线下平均面积为 1037 小时 mg/mL，Cmax为 58.1 μg/mL。对于 RCC 患者，肿瘤缩小和无进展生存期与 Ctrough 评估的治疗过程中至少 20.5 μg/mL 的持续血浆浓度相关。高于此值的血浆浓度阈值不会提供额外的好处，并且可能会增加毒性。

　　建议在帕唑帕尼/培唑帕尼治疗方案中避免同时使用 CYP3A4 抑制剂，因为它们可能会导致药物水平升高并导致毒性。如果不能避免 CYP3A4 抑制剂，剂量应减至每天 400 毫克。对于表现出剂量限制性毒性的患者，剂量可从 800 减少至 400 毫克或 200 毫克。由于药物吸收和代谢方面的患者间差异很大，这些患者可以在较低剂量下达到治疗水平。最近的临床试验正在研究帕唑帕尼的药代动力学指导剂量，以解释这种变异性并优化治疗。

　　帕唑帕尼/培唑帕尼是转移性 RCC 的有效治疗方法。由于美国人口老龄化以及 FDA 可能批准帕唑帕尼治疗其他恶性肿瘤，帕唑帕尼的使用将继续增加。由于帕唑帕尼显着的心血管副作用特征现已曝光，因此必须阐明帕唑帕尼诱导毒性的潜在机制，以推动心脏肿瘤学领域的发展。更广泛地了解这些机制将有助于制定适当的监测策略和可能的诊断生物标志物，从而使我们能够在更细粒度的水平上监测和治疗患者。靶向治疗的心血管毒性作用代表了肿瘤护理的挑战，这可能会耗尽患者的情绪和身体。心血管副作用导致癌症患者和幸存者的显着发病率和死亡率。改善我们关于心血管副作用的知识储备以及早期干预和监测将有助于改善癌症患者和幸存者的临床结果。如果患者在使用帕唑帕尼期间出现心血管不良事件，例如 MI、HF 或尖端扭转性心动过速，我们建议立即停止帕唑帕尼并根据护理标准进行治疗。

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