在特发性肺纤维化 (IPF) 和气体交换严重受损患者的 INSTAGE 试验中，维加特/尼达尼布加西地那非与圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 总分、脑钠肽 (BNP) 和 FVC 的数值获益相关与单独的尼达尼布相比下降。STEP-IPF（西地那非 IPF 运动表现试验）试验的探索性分析表明，西地那非可能对患有右心功能障碍 (RHD) 的 IPF 患者的 SGRQ 评分有更大的影响。
目标：在 INSTAGE 试验中评估 RHD 是否影响尼达尼布加西地那非与单独尼达尼布的效果。
方法：对 基线时有 (n = 117) 与没有 (n= 156) 超声心动图征象的患者进行亚组分析。
结果：维加特/尼达尼布联合西地那非与尼达尼布单药对第 12 周 (P = 0.74) 或第 24 周 (P = 0.90) 或变化的SGRQ 总分变化的影响在 RHD 存在的亚组之间没有异质性在第 12 周（P = 0.58）或第 24 周（P = 0.55）的FVC 中。在两个亚组中，与单独使用尼达尼布相比，尼达尼布加西地那非在减少 FVC 下降方面的效果在数值上更大。第 24 周 BNP 变化的组间差异为 -119.9 ng/L（95% 置信区间 = -171.3 至 -68.5）和 -3.6 ng/L（95% 置信区间 = -47.2 至 40.0）。分别在基线时没有 RHD 的迹象（P < 0.01）。
结论：在 INSTAGE 试验中，维加特/尼达尼布联合西地那非与尼达尼布单药对基线时有或没有 RHD 超声心动图征象的患者的 SGRQ 和 FVC 变化的影响没有显着差异。联合治疗对稳定 BNP 的益处在基线 RHD 患者中更为明显。
在 INSTAGE 试验中，在 IPF 和气体交换严重受损的患者中进行，尼达尼布联合西地那非与单独尼达尼布的治疗效果在 12 或 24 周内亚组之间的 SGRQ 总分变化方面没有显着差异。基线时的 RHD（或 RVSD 或 RVH）。这一发现与 STEP-IPF 试验的探索性数据形成对比，该试验基于对超声心动图进行集中审查的少数患者，其中西地那非与 12 周以上 IPF 患者的 SGRQ 评分相比，西地那非与获益相关。基线时有 RVSD (n = 22) 。
基线时 RHD 超声心动图征象的存在不影响维加特/尼达尼布加西地那非与单独使用尼达尼布对减少 12 或 24 周 FVC 下降的影响：在两个亚组中，尼达尼布加西地那非对减少 FVC 下降的影响在数值上大于尼达尼布单独使用。支持西地那非治疗的 IPF 患者肺功能下降减缓的机制仍有待阐明，但与纤维化和血管重塑相关的生物学过程显然是相互关联的。已经假设来自重塑肺血管的抗凋亡内皮细胞可以通过释放生长因子，如 TGF-β1（转化生长因子 β1）、血管内皮生长因子、内皮素-1 和骨形态发生蛋白，使纤维化永久化。鉴于磷酸二酯酶 5 在肺血管系统中表达，并在 IPF 患者的肺动脉中增加，可以推测，通过减少内皮细胞凋亡和肺动脉肌肉化，西地那非减少了源自肺血管的纤维化信号。对人肺成纤维细胞的研究表明，在存在鸟苷酸环化酶激活剂的情况下，西地那非抑制 TGF-β 诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。在系统性硬化症患者的皮肤成纤维细胞中，西地那非显着降低了由 TGF-β1 上调的几种促纤维化因子的表达，而在心脏成纤维细胞中，西地那非阻断了 TGF-β1 诱导的成纤维细胞转化和增殖以及合成胶原蛋白。在动物模型中，西地那非也被证明可以减缓博莱霉素诱导的肺纤维化的进展。
在整个试验人群中，与单独使用维加特/尼达尼布相比，尼达尼布加西地那非与稳定 BNP 相关。这些新的分析表明，在基线时有 RHD 超声心动图迹象的患者（基线时 BNP 水平高得多）和 BNP 水平的患者中，尼达尼布联合西地那非与单独使用尼达尼布对 BNP 水平的益处显着更大高于基线中值。BNP 因心室扩张或压力超负荷而释放到循环中，被认为是右心室功能障碍和肺动脉高压的标志。BNP 升高与 IPF 和其他形式 ILD 患者的死亡率相关。可以假设西地那非通过其对肺血管重构和血管舒张的影响来降低 IPF 和晚期气体交换障碍患者的 BNP，并且这种作用在右心室压力较大和 BNP 水平较高的患者中更为明显。先前对 15 名肺动脉高压和 ILD 患者的研究发现，使用西地那非治疗 6 个月可降低 BNP 水平。这表明 BNP 水平升高的 IPF 患者可能更有可能从尼达尼布和西地那非的组合中受益，但需要更多的数据，包括关于长期结果的数据来证实这一点。
我们分析的优势包括所有患者在随机化之前都需要进行超声心动图检查，以及基线时有和没有 RHD 超声心动图征象的亚组相对较大（n = 117 和n = 156）。我们的分析也有一些局限性。RHD 的迹象是根据研究者的判断确定的，并没有通过导管插入术确认。由于缺乏真正的安慰剂组，因此无法得出关于尼达尼布和西地那非对 IPF 和 RHD 体征患者的影响的确切结论。试验持续时间相对较短意味着尼达尼布加西地那非在该患者群体中的长期影响仍然未知；有可能随着治疗持续时间的延长，可能会看到更大的好处。同样，相对较小的样本量并不排除该研究的效力不足。我们的分析没有针对多重性进行调整。可能导致血管病变的伴随肺气肿对 BNP 变化的影响尚未得到研究。虽然我们的研究，已经提供了西地那非在 IPF 和气体交换严重受损患者中的疗效和安全性数据，这些患者根据超声心动图处于肺动脉高压的高危风险，但这些研究并未确定西地那非对经正确证实的肺动脉高压患者的益处。心脏导管插入术。未来的试验设计应平衡右心导管插入术与超声心动图的可行性、益处和风险，以解决 IPF 和肺动脉高压患者是否从接受西地那非和抗纤维化治疗中获益的问题。综上所述，INSTAGE 试验数据的亚组分析表明，维加特/尼达尼布加西地那非与尼达尼布单药对 SGRQ 总分和 FVC 变化的影响在基线时有或没有 RHD 超声心动图征象的患者之间没有显着差异。在稳定 BNP 水平方面，尼达尼布加西地那非与单独使用尼达尼布相比，RHD 患者的 BNP 水平优于无超声心动图征象的患者。
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